Una forma farmacéutica oral en forma de polvo contenido en una cápsula farmacéuticamente aceptable que comprende:

(a) progesterona micronizada en una cantidad del 40 % al 70 % en peso del contenido de la cápsula;

(b) un aceite comestible, que no incluye el aceite de cacahuete;

(c) un disgregante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, metilcelulosa, ácido algínico, carboximetilcelulosa, y sus combinaciones; y

(d) un excipiente hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, polisorbato, manitol y mezclas de los mismos.

Formas de dosificación oral que comprenden progesterona y métodos para fabricar y usar las mismas

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende progesterona micronizada, un aceite comestible, un disgregante, y un excipiente hidrófilo. Particularmente, la invención se refiere a una forma farmacéutica en la que la forma farmacéutica está en forma de polvo y está contenida en una cápsula farmacéuticamente aceptable.

Técnica anterior

En los Estados Unidos, el fármaco Prometrium® es habitualmente la principal forma farmacéutica de progesterona administrada oralmente. Las cápsulas de Prometrium® están disponibles en cápsulas de 100 mg o de 200 mg. Estas cápsulas de gelatina blanda contienen una suspensión de progesterona en un fluido que consiste principalmente en aceite de cacahuete. Las cápsulas de Prometrium® están indicadas para uso en la prevención de la hiperplasia endometrial en mujeres postmenopáusicas no histerectomizadas que estén recibiendo comprimidos de estrógenos conjugados y para uso en el tratamiento de la amenorrea secundaria. Sin embargo, las cápsulas de Prometrium® pueden tener un perfil de absorción errático, pueden tener escapes del contenido de la cápsula, y no son adecuadas para pacientes que sean alérgicas al aceite de cacahuete.

Otros autores han intentado producir formas farmacéuticas que contienen progesterona para resolver algunas de las deficiencias de los productos actuales. En las Patentes de Estados Unidos Números 4.900.734, 4.963.540, 5.620.705, 6.001.336, en la Solicitud de Patente Francesa Nº 2.851.918 y en la Solicitud Internacional Nº WO 91/18613, se describen comprimidos, cápsulas, polvos para inhalación, suspensiones oleosas, y otras formas farmacéuticas que contienen progesterona.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.963.540 describe un método para tratar el síndrome premenstrual mediante la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéutica oral de progesterona, estando la progesterona micronizada, suspendida en un aceite comestible y estando contenida la suspensión en una cápsula farmacéuticamente aceptable.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.620.705 describe composiciones terapéuticas, en particular un comprimido terapéutico de dos capas, que contiene progesterona para terapia de sustitución hormonal. La Patente de Estados Unidos Nº 5.620.705 describe también un método para administrar las composiciones terapéuticas a lo largo de un período de 30 horas.

La solicitud de Patente Francesa Nº 2.851.918 describe un polvo impregnado para aumentar la biodisponibilidad y/o la solubilidad de al menos un principio activo. El Ejemplo 1 de D1 describe un polvo de sílice impregnado con una composición que contiene progesterona, aceite de girasol, dos tensioactivos y un co-tensioactivo. Se prepara entonces un comprimido con 20 % del polvo y 80 % de una mezcla de Vivapur 102 y Encompress.

La Solicitud Internacional Nº WO 91/18613 describe composiciones y métodos para la preparación de emulsiones y emulsiones múltiples. En particular, el documento WO 91/18613 describe sólidos que son autoemulsionables que, en contacto con una cantidad específica de fase acuosa, forman emulsiones o emulsiones múltiples sin la aportación de una mezcla emulsiva. El Ejemplo 5 del documento WO 91/18613 describe la preparación de cristales autoemulsionables de sacarosa-aceite de cártamo que contienen progesterona.

Sin embargo, estas formas farmacéuticas no tienen las ventajas de la presente invención.

Breve sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral, a métodos de preparación de la forma farmacéutica, a métodos de utilización de la forma farmacéutica, a métodos para concienciar a las personas acerca de la forma farmacéutica, y a kits que comprenden la forma farmacéutica.

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales que comprenden progesterona. Las realizaciones de la presente invención incluyen una forma farmacéutica oral que comprende: progesterona micronizada, un aceite comestible, un disgregante, y un excipiente hidrófilo, en la que la forma farmacéutica es una forma en polvo y está contenida en una cápsula farmacéuticamente aceptable según la presente reivindicación 1. En algunas realizaciones, el disgregante es crospovidona.

En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o más de los siguientes componentes: un absorbente, un antioxidante, un lubricante, o cualquier otro excipiente conocido por los expertos en la técnica.

En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de la presente invención es una cápsula farmacéutica rellena con polvo. En algunas realizaciones, el polvo es fluido. En todas las realizaciones, el polvo no contiene aceite de cacahuete. En algunas realizaciones, el fármaco en el polvo tiene un tamaño medio de partícula desde aproximadamente 1 micrómetro hasta aproximadamente 15 micrómetros.

En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de la presente invención produce un perfil de absorción estable para los niveles de progesterona en el plasma sanguíneo de la paciente que toma la forma farmacéutica oral.

La presente invención se refiere también a métodos para producir una forma farmacéutica oral según la presente reivindicación 16. El método comprende: 1) mezclar una solución acuosa de un excipiente hidrófilo con un aceite comestible para formar una mezcla oleosa y acuosa; 2) pulverizar la mezcla oleosa y acuosa sobre un lecho de polvo que comprende progesterona micronizada para formar un polvo; y 3) encapsular el polvo en una cápsula oral. En algunas realizaciones, el lecho de polvo comprende progesterona micronizada y se forma en un secador de lecho fluido o en un mezclador de alto cizallamiento. En algunas realizaciones, el polvo formado se pasa a través de un tamiz antes de ser encapsulado.

Otros aspectos más de la presente invención incluyen una composición como la anterior para uso en terapia. En algunas realizaciones, la paciente a ser tratada necesita alguno de los siguientes tratamientos: 1) anticoncepción hormonal, 2) tratamiento de la amenorrea secundaria, 3) tratamiento de la endometriosis, 4) tratamiento de la deficiencia de la fase lútea, 5) prevención de parto prematuro, 6) tratamiento de la hemorragia uterina anormal debida a un desequilibrio hormonal, 7) técnicas de reproducción asistida, o 8) prevención de hiperplasia endometrial.

La presente invención se refiere además a kits que comprenden la forma farmacéutica oral de la presente invención. En algunas realizaciones, el kit comprende además instrucciones impresas para su uso. En algunas realizaciones, el kit comprende además un material impreso, un dispositivo de medios pre-grabados, o un planificador, que describe el uso de la forma farmacéutica oral de la presente invención para tratar o prevenir una afección que podría ser mejorada por la terapia de progesterona oral.

Breve descripción de los dibujos/figuras La Figura 1 representa un ejemplo de procedimiento que se puede usar para producir las formas farmacéuticas orales de la presente invención.

Descripción detallada de la invención Como se ilustra por los ejemplos que siguen, la absorción de la progesterona desde las cápsulas de Prometrium® a la circulación sistémica de una paciente que toma las cápsulas puede ser errática. Aunque la mayoría de las pacientes en condiciones de ayuno que toman Prometrium® tienen niveles sanguíneos de progesterona que están dentro del intervalo deseado, ocasionalmente una paciente individual puede presentar niveles sanguíneos después de una dosis de Prometrium® que pueden ser mucho más altos, por ejemplo 3 a 7 veces más altos. Este perfil de absorción errático puede estar presente en la misma paciente diariamente así como entre pacientes.

Los alimentos también tienen un efecto significativo sobre Prometrium®. Específicamente, las concentraciones de progesterona en el plasma sanguíneo después de tomar una dosis de Prometrium® con el estómago lleno son mucho más altas, por ejemplo 2 a 3 veces más altas, que si se toma la misma dosis con el estómago vacío.

La alta variabilidad en el perfil de absorción de una forma farmacéutica de progesterona y el gran efecto de los alimentos son propiedades... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica oral en forma de polvo contenido en una cápsula farmacéuticamente aceptable que comprende:

(a) progesterona micronizada en una cantidad del 40 % al 70 % en peso del contenido de la cápsula;

(b) un aceite comestible, que no incluye el aceite de cacahuete;

(c) un disgregante seleccionado del grupo que consiste en crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, metilcelulosa, ácido algínico, carboximetilcelulosa, y sus combinaciones; y

(d) un excipiente hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, polisorbato, manitol y mezclas de los mismos.

2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el aceite comestible se selecciona del grupo que consiste en aceite de cártamo, aceite de linaza, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de menhaden, y mezclas de los mismos.

3. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el disgregante es crospovidona.

4. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un absorbente seleccionado del grupo que consiste en dióxido de silicio, sílices micronizadas, lactosa, lactosa monohidratada, azúcares, maltodextrina, y mezclas de los mismos.

5. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido alfa lipoico, palmitato de ascorbilo, biotina, boro, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, carotenoides, citrato de calcio, metabisulfato de sodio, tocoferoles, y mezclas de los mismos.

6. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, estearato de aluminio, talco, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, y mezclas de los mismos

7. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polvo es fluido.

8. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el fármaco tiene un tamaño medio de partícula de 1 micrómetro a 15 micrómetros.

9. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene 400 mg de la progesterona micronizada.

10. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la progesterona micronizada está en una cantidad que representa el 55 % en peso del contenido de la cápsula.

11. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el aceite comestible está en una cantidad del 10 % al 15 % en peso del contenido de la cápsula.

12. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el aceite comestible está en una cantidad del 11 % en peso del contenido de la cápsula.

13. La forma farmacéutica de la reivindicación 3, en la que la crospovidona está en una cantidad del 10 % al 20 % en peso del contenido de la cápsula.

14. La forma farmacéutica de la reivindicación 3, en la que la crospovidona está en una cantidad de aproximadamente el 15 % en peso del contenido de la cápsula.

15. La forma farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el excipiente hidrófilo está en una cantidad del 15 % en peso del contenido de la cápsula.

16. Un método para producir una forma farmacéutica oral, comprendiendo el método:

(a) mezclar una solución acuosa de un excipiente hidrófilo con un aceite comestible para formar una mezcla oleosa y acuosa, en la que el aceite comestible no es aceite de cacahuete y el excipiente hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, polisorbato, manitol y mezclas de los mismos;

(b) pulverizar la mezcla oleosa y acuosa sobre un lecho de polvo que comprende progesterona micronizada y un disgregante para formar un polvo, en el que el disgregante se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, metilcelulosa, ácido algínico, carboximetilcelulosa, y sus combinaciones;

(c) encapsular el polvo en una cápsula farmacéuticamente aceptable.

17. El método de la reivindicación 16, en el que el lecho de polvo que comprende la progesterona micronizada y el disgregante, se forma en un secador de lecho fluido o en un mezclador de alto cizallamiento.

18. El método de la reivindicación 16, en el que el polvo formado en (b) se pasa a través de un tamiz antes de la encapsulación.

19. El método de la reivindicación 16, en el que el lecho de polvo comprende además un excipiente hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, povidona, polisorbato, manitol, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, y mezclas de los mismos.

20. El método de la reivindicación 16, en el que el aceite comestible se selecciona del grupo que consiste en aceite de cártamo, aceite de linaza, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de menhaden, y mezclas de los mismos.

21. El método de la reivindicación 16, en el que se añade un lubricante después de que se ha formado el polvo pero antes de que el polvo sea encapsulado.

22. El método de la reivindicación 21, en el que el lubricante se selecciona de un grupo que consiste en estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, gel de sílice, estearato de aluminio, talco, ácido esteárico, estearato de sodio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, y mezclas de los mismos.

23. El método de la reivindicación 16, que comprende además la adición de un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido alfa lipoico, palmitato de ascorbilo, biotina, boro, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, carotenoides, citrato de calcio, metabisulfato de sodio, tocoferoles, y mezclas de los mismos.

24. El método de la reivindicación 16, que comprende además la adición de un absorbente al lecho de polvo, en el que el absorbente se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, sílices micronizadas, lactosa, lactosa monohidratada, azúcares, maltodextrina, y mezclas de los mismos.

25. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en la anticoncepción hormonal.

26. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de la amenorrea secundaria.

27. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o protección de la endometriosis.

28. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de la deficiencia lútea.

29. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en la prevención del parto prematuro.

30. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de la hemorragia uterina anormal debida a un desequilibrio hormonal

31. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en las técnicas de reproducción asistida.

32. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, para uso en la prevención de la hiperplasia endometrial.

33. Un kit que comprende la forma farmacéutica oral de la reivindicación 1.

34. El kit de la reivindicación 33, que comprende además instrucciones impresas para su uso.

35. El kit de la reivindicación 34, que comprende además un material impreso que describe el uso de la composición para tratar una afección que requiere terapia de progesterona oral, un dispositivo de medios pre-grabados que describe el uso de la composición para tratar una afección que requiere terapia de progesterona oral, o un planificador.

36. El kit de la reivindicación 35, que comprende el material impreso, en el que el material impreso es un libro, folleto

o prospecto.

37. El kit de la reivindicación 35, que comprende el dispositivo de medios pre-grabados, en el que el dispositivo de medios pre-grabados puede ser un DVD, una casete de video, un CD-ROM, una audiocasete, o un disco compacto de audio.