FORMAS DE DOSIFICACION FARMACEUTICAS ORALES RESISTENTES A MANIPULACIONES INDEBIDAS QUE COMPRENDEN UN ANALGESICO OPIOIDE.
Proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida,
oral, de liberación prolongada, que comprende por lo menos las etapas de:
(a) combinar por lo menos
(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, y
(2) por lo menos un agente activo,
para formar una composición;
(b) dar forma a la composición para formar una formulación de matriz de liberación prolongada; y
(c) curar dicha formulación de matriz de liberación prolongada, que comprende por lo menos una etapa de curado en la que la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07114982.
Solicitante: PURDUE PHARMA LP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ONE STAMFORD FORUM 201 TRESSER BOULEVARD,STAMFORD CT 06901.
Inventor/es: MANNION,RICHARD OWEN, O'DONNELL,EDWARD PATRICK, MCKENNA,WILLIAM HENRY, HUANG,HAIYONG HUGH.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 24 de Agosto de 2007.
Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K9/16H6D
- A61K9/20H6D
- A61K9/20P
- A61K9/28H6F2
Clasificación PCT:
- A61K31/485 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
- A61K9/22 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › del tipo de liberación prolongada o discontinua.
- A61K9/32 A61K 9/00 […] › que contienen polímeros sintéticos sólidos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Formas de dosificación farmacéuticas orales resistentes a manipulaciones indebidas que comprenden un analgésico opioide.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo a una forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas que incluye un analgésico opioide, y a procesos de elaboración, usos y métodos de tratamiento de las mismas.
Antecedentes de la invención
En ocasiones los productos farmacéuticos son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por toxicómanos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral.
Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una fracción del opioide tras exposición al etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente que lo que se pretende si un paciente desatiende las instrucciones del uso y usa simultáneamente alcohol con la forma de dosificación.
Sigue existiendo en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agonista opioide sin propiedades de liberación del opioide que cambian de manera significativa cuando entran en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento.
Objetivos y resumen de la invención
Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a manipulaciones indebidas.
Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente al aplastamiento.
Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis cuando se usa simultáneamente con o en contacto con alcohol.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales pueden ser al menos aplanados sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas de disolución que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente 60% del grosor del comprimido o el multiparticulado individual antes del aplanado y en la que el comprimido aplanado o no aplanado o los multiparticulados aplanados o no aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) que comprende etanol 40% a 37ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0,5 horas de disolución que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37ºC sin etanol, usando un comprimido de referencia aplanado y no aplanado o multiparticulados de referencia aplanados y no aplanados, respectivamente.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada, comprendiendo la formulación de matriz de liberación prolongada una composición que comprende al menos:
(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y
(2) al menos un agente activo; y
en la que la composición comprende al menos aproximadamente 80% (en peso) de óxido de polietileno.
De acuerdo con ciertas realizaciones, el agente activo es clorhidrato de oxicodona y la composición comprende más de aproximadamente 5% (en peso) del clorhidrato de oxicodona.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada, comprendiendo la formulación de matriz de liberación prolongada una composición que comprende al menos:
(1) al menos un agente activo;
(2) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y
(3) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular menor que 1.000.000.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:
(a) combinar al menos
- (1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y
- (2) al menos un agente activo,
(b) dar forma a la composición para formar una formulación de matriz de liberación prolongada; y
(c) curar dicha formulación de matriz de liberación prolongada que comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:
(a) combinar al menos
- (1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y
- (2) al menos un agente activo,
(b) dar forma a la composición para formar una formulación de matriz de liberación prolongada; y
(c) curar dicha formulación de matriz de liberación prolongada que comprende al menos una etapa de curado en la que dicho óxido de polietileno se funde al menos parcialmente.
En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a...
Reivindicaciones:
1. Proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende por lo menos las etapas de:
2. Proceso de la reivindicación 1, en el que, en la etapa c), la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 5 minutos.
3. Proceso de la reivindicación 1, en el que, en la etapa c), la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos.
4. Proceso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que, en la etapa b), a la composición se le da forma para formar una formulación de matriz de liberación prolongada en forma de comprimido.
5. Proceso de la reivindicación 4, en el que, en la etapa b), a la composición se le da forma mediante compresión directa de dicha composición.
6. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en la etapa c), la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60ºC ó por lo menos aproximadamente 62ºC, preferentemente por lo menos aproximadamente 68ºC, por lo menos aproximadamente 70ºC, por lo menos aproximadamente 72ºC ó por lo menos aproximadamente 75ºC.
7. Proceso de la reivindicación 6, en el que la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura de entre aproximadamente 62ºC y aproximadamente 90ºC, entre aproximadamente 65ºC y aproximadamente 90ºC ó entre aproximadamente 68ºC y aproximadamente 90ºC.
8. Proceso de la reivindicación 6, en el que la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62ºC ó por lo menos aproximadamente 68ºC durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 5 horas o entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 3 horas.
9. Proceso de la reivindicación 6, en el que la formulación de matriz de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62ºC ó por lo menos aproximadamente 68ºC durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos.
10. Proceso de la reivindicación 6, en el que la forma de dosificación se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60ºC ó por lo menos aproximadamente 62ºC, preferentemente por lo menos aproximadamente 68ºC, por lo menos aproximadamente 70ºC, por lo menos aproximadamente 72ºC ó por lo menos aproximadamente 75ºC ó entre aproximadamente 62ºC y aproximadamente 85ºC durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos, por lo menos aproximadamente 30 minutos, por lo menos aproximadamente 60 minutos o por lo menos aproximadamente 90 minutos.
11. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la formulación de matriz de liberación prolongada en la etapa c) se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60ºC ó por lo menos aproximadamente 62ºC, aunque menor que aproximadamente 90ºC ó menor que aproximadamente 80ºC.
12. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa c) de curado tiene lugar en un horno con una temperatura interior.
13. Proceso de la reivindicación 12, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura interior objetivo del horno y en el que la etapa de curado se inicia cuando la temperatura interior del horno alcanza dicha temperatura, y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura interior del horno cae a continuación por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10ºC ó por debajo de aproximadamente 62ºC, en un perfil de temperatura de tipo meseta o bien cuando la temperatura interior del horno cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.
14. Proceso de la reivindicación 13, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 68ºC y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 20 horas.
15. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa c) de curado tiene lugar en un dispositivo de curado por convección que comprende una temperatura de aire de entrada, una temperatura de aire de escape y/o una sonda de temperatura.
16. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) se define para que sea la temperatura objetivo del aire de entrada y en el que la etapa de curado se inicia cuando la temperatura del aire de entrada alcanza dicha temperatura, y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura del aire de entrada cae a continuación por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10ºC ó por debajo de aproximadamente 62ºC, en un perfil de temperatura de tipo meseta o bien cuando la temperatura del aire de entrada cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.
17. Proceso de la reivindicación 16, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 72ºC y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas.
18. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura objetivo del aire de escape y en el que la etapa de curado se inicia cuando la temperatura del aire de escape alcanza dicha temperatura, y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura del aire de escape cae a continuación por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10ºC ó por debajo de aproximadamente 62ºC, en un perfil de temperatura de tipo meseta o bien cuando la temperatura del aire de escape cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.
19. Proceso de la reivindicación 18, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 68ºC y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 2 horas.
20. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura objetivo de las formulaciones de matriz de liberación prolongada y en el que la etapa de curado se inicia cuando la temperatura de las formulaciones de matriz de liberación prolongada alcanza dicha temperatura, y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura de las formulaciones de matriz de liberación prolongada cae a continuación por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10ºC ó por debajo de aproximadamente 62ºC, en un perfil de temperatura de tipo meseta o bien cuando la temperatura de las formulaciones de matriz de liberación prolongada cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.
21. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura objetivo medida usando una sonda de temperatura y en el que la etapa de curado se inicia cuando la temperatura medida usando la sonda de temperatura alcanza dicha temperatura, y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura medida usando la sonda de temperatura cae a continuación por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10ºC ó por debajo de aproximadamente 62ºC, en un perfil de temperatura de tipo meseta o bien cuando la temperatura medida usando la sonda de temperatura cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.
22. Proceso de la reivindicación 21, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 68ºC y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas.
23. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 15 a 22, en el que la etapa c) de curado tiene lugar en un lecho de formulaciones de matriz de liberación prolongada de flujo libre.
24. Proceso de la reivindicación 23, en el que el curado tiene lugar en un bombo de recubrimiento.
25. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que comprende una etapa adicional de recubrimiento de la formulación de matriz de liberación prolongada, curada.
26. Proceso de la reivindicación 25, que comprende las etapas de:
27. Proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende por lo menos las etapas de:
28. Proceso de la reivindicación 27, en el que, en la etapa b), a la composición se le da forma para formar una formulación de matriz de liberación prolongada en forma de comprimido.
29. Proceso de la reivindicación 28, en el que, en la etapa b), a la composición se le da forma mediante compresión directa de dicha composición.
30. Proceso de la reivindicación 29, en el que por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 40% ó por lo menos aproximadamente el 75% del óxido de polietileno de alto peso molecular se funde.
31. Proceso de la reivindicación 30, en el que aproximadamente el 100% del óxido de polietileno de alto peso molecular se funde.
32. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que la etapa c) de curado tiene lugar en un horno.
33. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que la etapa c) de curado tiene lugar en un dispositivo de curado por convección.
34. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que la etapa c) de curado tiene lugar en un lecho de formulaciones de matriz de liberación prolongada de flujo libre.
35. Proceso de la reivindicación 34, en el que el curado tiene lugar en un bombo de recubrimiento.
36. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35, que comprende una etapa adicional de recubrimiento de la formulación de matriz de liberación prolongada, curada.
37. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que el agente activo es un analgésico opioide.
38. Proceso de la reivindicación 37 en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores.
39. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
40. Proceso de la reivindicación 39, en el que el analgésico opioide es clorhidrato de oxicodona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oxicodona.
41. Proceso de la reivindicación 40, en el que la forma de dosificación comprende 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oxicodona.
42. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en el que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y el clorhidrato de oxicodona tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, preferentemente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.
43. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide es clorhidrato de oximorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oximorfona.
44. Proceso de la reivindicación 43, en el que la forma de dosificación comprende 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oximorfona.
45. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide es clorhidrato de hidromorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de clorhidrato de hidromorfona.
46. Proceso de la reivindicación 45, en el que la forma de dosificación comprende 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.
47. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, en el que el por lo menos un óxido de polietileno tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de entre 2.000.000 y 8.000.000.
48. Proceso de la reivindicación 47, en el que el por lo menos un óxido de polietileno tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 u 8.000.000.
49. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, en el que la composición comprende además por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado menor que 1.000.000.
50. Proceso de la reivindicación 49, en el que la composición comprende además por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de entre 100.000 y 900.000.
51. Proceso de la reivindicación 50, en el que la composición comprende además por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de 100.000.
52. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, en el que el contenido global de óxido de polietileno en la composición es por lo menos aproximadamente 80% (en peso).
53. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, en el que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y el contenido global de clorhidrato de oxicodona en la composición es mayor que aproximadamente el 5% (en peso).
54. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en el que el contenido en la composición del por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000 es por lo menos aproximadamente 80% (en peso).
55. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, en el que la composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000 y por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado menor que 1.000.000, en el que la composición comprende por lo menos aproximadamente un 10% (en peso) o por lo menos aproximadamente un 20% (en peso) del óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado menor que 1.000.000.
56. Proceso de la reivindicación 55, en el que la forma de dosificación se somete a una temperatura menor que aproximadamente 80ºC ó menor que aproximadamente 77ºC.
57. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, en el que la etapa c) de curado conduce a una reducción de la densidad de la formulación de matriz de liberación prolongada.
58. Proceso de la reivindicación 57, en el que la densidad de la formulación de matriz de liberación prolongada, curada, en comparación con la densidad de la formulación de matriz de liberación prolongada, no curada, se reduce en por lo menos aproximadamente el 0,5%, preferentemente por lo menos aproximadamente el 0,7%.
59. Forma de dosificación farmacéutica sólida, oral, de liberación prolongada, obtenible mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58.
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