Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente.

Forma de dosificación farmacéutica de extrusión por fusión en caliente de liberación controlada de un ingrediente farmacológicamente activo

(A) embebido en una matriz que comprende un polímero (C), mostrando la forma de dosificación una resistencia a la rotura de al menos 300 N y presentando una forma oblonga que comprende una dirección longitudinal de extensión, una dirección transversal de extensión ortogonal respecto a la dirección longitudinal de extensión, una cara frontal, una cara posterior opuesta y un borde circunferencial entre dichas caras frontal y posterior, caracterizada porque el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica presenta una orientación morfológica debida a la extrusión por fusión en caliente que es esencialmente ortogonal con respecto a la dirección longitudinal de extensión de la forma de dosificación.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004459.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: GALIA,ERIC, BARNSCHEID,LUTZ.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/137 (Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina)

PDF original: ES-2534908_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica extruida en caliente que muestra una resistencia a la rotura incrementada (resistencia a la trituración). La forma de dosificación farmacéutica se caracteriza por un perfil de liberación modificado del compuesto farmacológicamente activo contenido en la misma.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Para muchos compuestos farmacéuticamente activos, resulta preferente que se administren oralmente mediante tabletas. Es bien conocido que, dependiendo de cómo se formula un ingrediente farmacéuticamente activo en una tableta, puede modificarse su patrón de liberación. A este respecto, las tabletas que proporcionan un perfil de liberación controlada son de importancia primordial. Con las tabletas de liberación controlada, debe procurarse que, bajo ninguna circunstancia, el ingrediente farmacéuticamente activo sea completa e instantáneamente liberado de una manera no controlada ("liberación abrupta de dosis") debido a que habitualmente la dosis utilizada para las tabletas de liberación controlada, particularmente las de liberación retardada, es mucho más alta que para las tabletas de liberación no retardada. Esto puede provocar graves efectos adversos o incluso la muerte, dependiendo del ingrediente activo y la potencia del mismo.

La liberación controlada (por ejemplo la liberación retardada, la liberación retrasada, la liberación prolongada, la liberación sostenida y similares) puede basarse en diversos conceptos, tales como el recubrimiento de la forma de dosificación farmacéutica con una membrana de liberación controlada, la inclusión del compuesto farmacológicamente activo en una matriz, la unión del compuesto farmacológicamente activo a una resina de intercambio iónico, la formación de un complejo del compuesto farmacológicamente activo, y similares. En este contexto, puede hacerse referencia a, por ejemplo, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor, Aulendorf, 22.

Recientemente se ha informado de formas de dosificación farmacéutica que presentan una resistencia a la rotura incrementada (resistencia a la trituración). Las formas de dosificación de este tipo también pueden mostrar un determinado grado de liberación controlada del compuesto farmacológicamente activo contenido en las mismas. La ventaja principal de dichas formas de dosificación farmacéutica es que la trituración, particularmente la pulverización, por medios convencionales, tal como la molienda en un mortero o la fracturación por medio de un martillo, resulta imposible o por lo menos resulta sustancialmente dificultada.

Por una parte, las formas de dosificación farmacéutica que presentan una resistencia a la rotura incrementada resultan útiles para evitar el abuso de fármacos del compuesto farmacológicamente activo contenido en las mismas. Muchos compuestos farmacéuticos activos, además de presentar una excelente actividad en su aplicación apropiada, también presentan un potencial de abuso, es decir, pueden ser utilizados por el abusador para producir efectos diferentes de los pretendidos. Los opiáceos, por ejemplo, que son altamente activos para combatir el dolor severo a muy severo, son utilizados frecuentemente por abusadores para inducir un estado de narcosis o de euforia. Con el fin de hacer posible el abuso, el abusador tritura, por ejemplo muele en un mortero, las formas de dosificación farmacéutica correspondientes, extrae el compuesto activo de los polvos resultantes utilizando un líquido preferentemente acuoso y la solución resultante, opcionalmente tras la filtración a través de una compresa de algodón o celulosa, se administra parenteralmente, en particular intravenosamente. Un fenómeno adicional de este tipo de administración, en comparación con la administración oral abusiva, es un incremento adicionalmente acelerado de los niveles de compuesto activo, proporcionando al abusador el efecto deseado, es decir el "golpe" o "euforia". Este golpe también se alcanza en el caso de que la forma de dosificación farmacéutica en polvo se administre nasalmente, es decir, se aspire. Debido a que las formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada que contienen compuestos activos con potencial de abuso no dan lugar al golpe deseado por el abusador al ingerirlas oralmente, incluso en cantidades abusivamente altas, dichas formas de dosificación farmacéutica también se trituran y se extraen con el fin de abusar de ellas. Sin embargo, las formas de dosificación farmacéutica que muestran una resistencia a la rotura incrementada podrían no pulverizarse por medios convencionales y, de esta manera, no administrarse nasalmente, evitando así el abuso de fármacos. En el contexto de dichas formas dedosificación resistentes a la manipulación, puede hacerse referencia a, por ejemplo, las patentes WO N° 25/16313, N° 25/16314, N° 25/63214, N° 25/12286, N° 26/2883, N° 26/2884, N° 26/2886 y N°26/8297.

Por otra parte, las formas de dosificación farmacéutica que presentan una resistencia a la rotura incrementada resultan útiles para evitar una sobredosis (involuntaria) del compuesto farmacológicamente activo debido a la pulverización. És conocido que muchos pacientes, particularmente los pacientes de mayor edad, presentan dificultades para ingerir formas de dosificación farmacéutica sólidas, tales como tabletas, cápsulas de gelatina, etc. Se atascan con ellas y en ocasiones desarrollan una aversión acusada a dichas formas de dosificación

farmacéutica. Para contrarrestar este problema, se han desarrollado diversos aparatos por medios de los cuales las formas de dosificación farmacéutica sólidas convencionales pueden triturarse o pulverizarse ("trituradores de tabletas"). Este tipo de aparatos es utilizado, por ejemplo, por el personal sanitario en las residencias gerlátrlcas. Las formas de dosificación farmacéutica seguidamente se administran a las personas cuidadas no en forma de tabletas, etc., sino en forma de polvos, por ejemplo para evitar las dificultades que implica la deglución de las tabletas. Sin embargo, la trituración de las formas de dosificación farmacéutica con dichos aparatos resulta problemática en el caso de que las formas de dosificación farmacéutica sean formulaciones de liberación prolongada. Como regla general, la trituración resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, que es responsable de la liberación prolongada, eliminando de esta manera la acción de liberación prolongada. En consecuencia, tras la administración, con frecuencia la totalidad de la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación es liberada en un periodo de tiempo relativamente corto, de manera que se alcanza abruptamente una concentración plasmática muy elevada en un espacio de tiempo relativamente corto. De esta manera, las formulaciones originalmente de liberación prolongada se convierten en formulaciones de liberación inmediata. Dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar considerables efectos secundarios, y en casos extremos puede incluso conducir a la muerte del paciente. Sin embargo, las formas de dosificación farmacéutica que presentan una resistencia a la rotura incrementada, no pueden triturarse con trituradores de tabletas y de esta manera deben deglutirse completas, evitando de esta manera cualquier sobredosis (involuntaria). En este contexto, puede hacerse referencia adicional a, por ejemplo, la patente WO N° 26/8299.

El perfil de liberación de las formulaciones de liberación controlada depende de una diversidad de factores, tales como las propiedades de la forma de dosificación farmacéutica... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Forma de dosificación farmacéutica de extrusión por fusión en caliente de liberación controlada de un ingrediente farmacológicamente activo (A) embebido en una matriz que comprende un polímero (C), mostrando la forma de dosificación una resistencia a la rotura de al menos 3 N y presentando una forma oblonga que comprende una dirección longitudinal de extensión, una dirección transversal de extensión ortogonal respecto a la dirección longitudinal de extensión, una cara frontal, una cara posterior opuesta y un borde circunferencial entre dichas caras frontal y posterior, caracterizada porque el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica presenta una orientación morfológica debida a la extrusión por fusión en caliente que es esencialmente ortogonal con respecto a la dirección longitudinal de extensión de la forma de dosificación

Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque la liberación por unidad de área del ingrediente farmacológicamente activo (A) a través de la cara frontal y de la cara posterior opuesta es más rápida que la liberación a partir del borde circunferencial.

Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la orientación morfológica causada por la extrusión por fusión en caliente es esencialmente ortogonal respecto a la dirección transversal de extensión de la forma de dosificación.

Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un núcleo monolítico.

Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) es un opioide.

Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero (C) es un óxido de polialquileno con un peso molecular medio en peso de al menos 2. g/mol.

Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido en polímero (C) es al menos un 3% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación.

Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la proporción relativa en longitud entre la dirección longitudinal de extensión y la dirección transversal de extensión es al menos 1,1:1.

Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un revestimiento de película.

Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica extruida en caliente con liberación controlada de un ingrediente farmacológicamente activo (A) embebido en una matriz que comprende un polímero (C), mostrando la forma de dosificación una resistencia a la rotura de al menos 3 N y presentando una forma oblonga que comprende una dirección longitudinal de extensión, una dirección transversal de extensión ortogonal a la dirección longitudinal de extensión, una cara frontal, una cara posterior opuesta y un borde circunferencial entre dichas caras frontal y posterior, comprendiendo las etapas de:

(a) extruir en caliente de una masa que comprende:

- el ingrediente farmacológicamente activo (A) y

- el polímero (C),

a través de una matriz oblonga, obteniendo así un extruido que presenta una sección transversal oblonga,

(b) cortar dicho extruido en secciones que presentan dos superficies cortadas opuestas de forma oblonga,

(c) colocar dichas secciones en una herramienta tableteadora que comprende un punzón superior y un punzón inferior, de manera que las superficies opuestas de forma oblonga se encuentran enfrentadas a dichos punzones superior e inferior, respectivamente,

(d) conformar con prensa las formas de dosificación a partir de las secciones, y

(e) opcionalmente aplicar un revestimiento de película.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 11, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo mediante una extrusora de doble husillo.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque al menos el 5%

de la superficie total de las secciones obtenidas en la etapa (b) está formada por las dos superficies cortadas opuestas.

14. Forma de dosificación farmacéutica extruida en caliente que se obtiene mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.