Compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar trastornos asociados con los receptores 5-HT1A y 5-HT2A.

Compuesto que presenta la fórmula general (I):**Fórmula**

en la que,

n ≥ 2

,

R1 es hidrógeno o etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en 3-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 2- metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-cianofenilo y 2-metoxifenilo, o una sal farmacéutica apropiada del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/BR2011/000374.

Solicitante: ACHE LABORATORIOS FARMACEUTICOS S.A.

Nacionalidad solicitante: Brasil.

Dirección: Rodovia Presidente Dutra, Km 222, 2 07034-904 Guarulhos - SP BRASIL.

Inventor/es: MANNOCHIO DE SOUZA RUSSO,ELISA, FREIRE TORRES RUSSO,VALTER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/90 (con radicales acíclicos unidos en las posiciones 2 ó 3)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/88 (Atomos de oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

Esta invención se refiere a los compuestos de alquil-piperazin-fenil-4-(3H)-quinazolinona, que son farmacológicamente activos y pueden interaccionar con los receptores de serotonina 5-HTia y 5-HT2A que promueven el control, el alivio o la cura de trastornos asociados con estos receptores y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. Esta invención también se refiere al uso de estos compuestos en el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión, fobias, adicciones, agresividad, impulsividad, pánico, trastornos de la alimentación, del sueño y psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo, disfunciones sexuales femeninas, entre otros trastornos asociados con los receptores de serotonina 5-HT-ia y 5-HT2A-

Antecedentes de la invención

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) constituye la clase de medicamentos que son actualmente los más ampliamente usados para el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, fobias, fobia social y pánico.

Estos fármacos actúan sobre el transportador de serotonina, una proteína integrada en la membrana cuya función es transportar el neurotransmisor, serotonina, desde los espacios sinópticos hasta el Interior de las neuronas presinápticas. Su inhibición por los ISRS desencadena un aumento en la concentración de serotonina en las sinapsis, dando como resultado mayor disponibilidad de este neurotransmisor para la unión con los receptores de serotonina de las neuronas contiguas, con la propagación consecuente del impulso nervioso. Aunque los ISRS prolongan la disponibilidad de serotonina en las sinapsis, este neurotransmisor no es específico para la unión con los diferentes receptores de serotonina existentes.

Actualmente, se conocen siete familias o poblaciones de receptores de serotonina, clasificados desde 5-HTi hasta 5- HT7 basándose en sus características estructurales y de funcionamiento diferentes. Existen múltiples subpoblaciones o subtipos (tipos homólogos y variantes conjugadas) para cada una de estas familias. Aunque algunos subtipos se han seleccionado como diana por muchos estudios permitiendo su caracterización en términos estructurales y funcionales, la función de otros subtipos aún no se ha dilucidado completamente (Psychopharmacology - 4th Generation - Serotonin Receptors, Subtypes and Ligands - Glennon etal., disponible en: http://www.acnp.org/g4/GN4139/Ch39.html ).

Además de interaccionar con el transportador de serotonina, la serotonina ¡nteracclona Indistintamente con todas las poblaciones y las subpoblaciones respectivas de los receptores de serotonina. Si por un lado, el aumento en la concentración de serotonina tiene un efecto terapéutico positivo que es apropiado para tratar determinadas disfunciones, por otro lado este aumento fomenta la aparición de efectos secundarios no deseados, que resultan probablemente de la activación indiscriminada de receptores no específicos que no están relacionados con los trastornos que están tratándose.

Varios estudios describen la importancia del agonismo de 5-HTia, siendo la activación de estos receptores particularmente relevante para el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión, fobias, pánico, impulsividad, trastorno obsesivo-compulsivo, entre otros. Se han desarrollado algunos fármacos, que seleccionan como diana específicamente estos receptores. Éste es el caso de buspirona y tandospirona que, aunque sirven como agonistas parciales, seleccionan como diana sólo los receptores 5-HT-ia, no presentando ninguna afinidad significativa por otros receptores de serotonina.

Aunque estos fármacos seleccionan como diana los receptores 5-HT-ia cuya activación se reconoce que es importante en el tratamiento de estos diversos trastornos, no se clasifican como fármacos de primera elección, principalmente debido a que sus efectos en el tratamiento de la depresión y otros trastornos asociados son significativamente inferiores a los presentados por los ISRS. Entre las hipótesis planteadas para explicar este comportamiento, o deficiencia de actividad, está el hecho de que actúan como agonistas parciales con estos receptores. De hecho, el mecanismo de acción de la buspirona se produce a través del agonismo de los receptores 5-HT-ia presinápticos, mientras que actúa junto con los receptores 5-HT-ia postsinápticos como agonista parcial (The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4a edición, cap. 25-Buspirone and Gepirone - editado por Alan F. Schatzberg y Charles B. Nemeroff).

Estudios recientes indican que los receptores 5-HT-ia y 5-HT2A están implicados particularmente en trastornos relacionados con depresión y ansiedad. Aunque el agonismo de los receptores 5-HT-ia parece tener un efecto terapéutico favorable en el tratamiento de estos trastornos, el antagonismo de los receptores 5-HT2A parece ser responsable de desencadenar un efecto similar. Por tanto, se cree que el efecto terapéutico que surge del agonismo de los receptores 5-HT-ia se neutraliza parcialmente si la sustancia promueve en paralelo el agonismo de los

receptores 5-HT2A, lo que indica la posible existencia de un antagonismo funcional entre los dos receptores (Marek et al. en Neuropsychopharmacology (23) 28: 42-412; Celada et al. en J. Psychiatry Neurosci. (24) 29 (4): 252- 265).

El largo periodo de latencla entre el inicio del tratamiento y la aparición de los efectos iniciales observado en pacientes que están tratándose con los ISRS puede estar asociado al menos parcialmente con el aumento de la concentración de serotonina disponible para los receptores 5-HT2A. También se sospecha que el agonismo de los receptores 5-HT2A es responsable de alguno de los efectos secundarios atribuidos a los ISRS, incluyendo disfunción sexual.

Recientemente, un fármaco en desarrollo atrajo nueva atención para la modulación conjunta de los receptores de serotonina 5-HT-ia y 5-HT2A, cuando su mecanismo de acción doble desencadenó efectos prometedores en el tratamiento de disfunciones sexuales femeninas. Aunque el mecanismo de acción de este fármaco no se ha explicado aún completamente, la participación de estos dos receptores en el funcionamiento sexual femenino ya se había abordado por Meston et al. (Current Opinión in Urology (21) 11: 63-69), que mencionaron que hay evidencias de que la activación de los receptores 5-HT2 dificultaría el funcionamiento sexual, aunque la estimulación de los receptores 5-HT-ia facilitaría esto, lo que podría ser el motivo por el que los ISRS producen efectos secundarios.

En vista de las cuestiones expuestas anteriormente, la búsqueda de fármacos que puedan interaccionar simultáneamente con los receptores 5-HTiA y 5-HT2a bien puede ofrecer un mejor control o un tratamiento más eficaz para varios trastornos, lo que podría estar acompañado por un periodo de latencia más breve para la aparición del efecto terapéutico y también una reducción, moderación o eliminación de los efectos secundarios que se observan cuando se emplean los ISRS, que son agentes que, debido a su mecanismo de acción, desencadenan un aumento en la concentración de serotonina que actúa de una manera no selectiva sobre todos los receptores de serotonina.

Se atribuyen varias propiedades farmacológicas a sustancias que pertenecen a la clase de quinazolinona. Más específicamente, con respecto a las alquil-fenilpiperazin-4(3H)-quinazolinonas, se describieron derivados de este tipo en el estado de la técnica que presentaban propiedades sedantes, hipnóticas, antihipertensoras y antiinflamatorias.

La patente estadounidense 3.47.462 describe 4(3H)-quinazolinonas, además de otras 4-quinazolinas, que presentan propiedades antiinflamatorias.

La patente estadounidense 3.73.826... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Compuesto que presenta la fórmula general (I):

O

**(Ver fórmula)**

en la que, n = 2,

Ri es hidrógeno o etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en 3-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 2- metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-cianofenilo y 2-metoxifenilo, o una sal farmacéutica apropiada del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:

3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2-metoxifenll)plperaz¡n-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona;

2- et¡l-3-(2-(4-(2-trlfluorometil)fenil)p¡peraz¡n-1-¡l) etll)quinazolln-4(3H)-ona;

3- (2-(4-(2,3-d¡metilfenil)piperazin-1 -¡l)et¡l)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)et¡l)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona; y 2-etll-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ll)et¡l)qu¡nazolin-4(3H)-ona.

Compuesto seleccionado del grupo que presenta la fórmula general (I):

O

**(Ver fórmula)**

en la que, n = 2,

Ri es hidrógeno o etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en 3-trifluorometilfenilo, 2-clorofen¡lo, 2- metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-cianofenilo, 2-metoxifenilo y 2-etoxifenilo, o una sal farmacéutica apropiada del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con los receptores de serotonina 5-HTiA y 5-HT2A.

Compuesto para su uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fen¡l)p¡perazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-o-tolilpiperazin-1 -¡l)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2,3-dimet¡lfenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2-clorofen¡l)p¡peraz¡n-1-il)etil)qu¡nazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-metoxifen¡l)p¡perazin-1-¡l)et¡l)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona;

2- et¡l-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil)p¡peraz¡n-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona;

3- (2-(4-(2,3-d¡metilfen¡l)piperazin-1 -il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona;

3-(2-(4-(2-clorofen¡l)piperazin-1 -il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona;

2- et¡l-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il) etil)quinazol¡n-4(3H)-ona; y

3- (2-(4-(2-etoxifenil)piperazin-1 -il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque se usa para preparar medicamentos para el tratamiento de trastornos asociados con los receptores de serotonina 5- HTia y 5-HT2A.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 ó 5, caracterizado porque pueden seleccionarse trastornos asociados con los receptores 5-HT-ia y 5-HT2A del grupo que abarca: depresión, ansiedad, fobias, pánico, adicciones, agresividad, impulsividad, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos psicóticos o trastornos que implican el mecanismo de regulación térmica.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 ó 5, caracterizado porque el trastorno asociado con los receptores 5-HT-ia y 5-HT2A es disfunción sexual femenina.

Compuesto para su uso según la reivindicación 7, caracterizado porque la disfunción sexual femenina se selecciona del grupo que abarca: trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión al sexo, trastorno de excitación sexual femenina y la pérdida, inhibición o ausencia del deseo sexual.