Diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

Un método de diagnóstico in vitro de la Enfermedad de Alzheimer (EA) en un sujeto, consistente en la detección de una disminución del nivel del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo-I

(IGF-I) en el líquido cefalorraquídeo extraído de dicho sujeto, donde una disminución del nivel de IGF-I comparado con el nivel en los sujetos sanos es un indicador diagnóstico de la EA..

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/043856.

Solicitante: RHODE ISLAND HOSPITAL.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: OFFICE OF RESEARCH ADMIN., ALDRICH BLD. 593 EDDY STREET PROVIDENCE, RI 02903 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DE LA MONTE,SUZANNE MARIE, WANDS,JACK RAYMOND.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/53 (Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto)

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Fragmento de la descripción:

Diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

Descripción

ANTEDEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

Esta invención es en el campo médico y terapia. En particular, la invención se refiere a los métodos para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer (EA) mediante la determinación del nivel o función de la insulina, factores de crecimiento similares a la insulina, sus receptores y/o sus moléculas de señalización descendiente. Además, se proporcionan métodos para el tratamiento de la EA mediante la administración de un agonista de 10 insulina y un agonista del factor de crecimiento similar a la insulina. De manera adicional, los métodos proporcionados corresponden a un modelo animal de la EA y los métodos de selección para los agentes es útil en el tratamiento, mejora y prevención de la EA.

Las lesiones neuropatológicas y moleculares características que se correlacionan con la demencia en la 15 enfermedad de Alzheimer (EA) incluyen la acumulación de proteínas hiperfosforiladas y poliubiquitinadas asociadas a microtúbulos, tales como tau, que resultan en la formación de ovillos neurofibrilares, neuritis distrófica e hilos de neurópilo. Las anomalías del citoesqueleto neuronal se asocian con la atrofia cerebral con pérdida de células y fibra y la desconexión sináptica. El aumento de la deposición de amiloidea beta (A) alrededor y dentro de las paredes de los vasos meníngeos y corticales, el neurópilo cortical y perikar y a neuronal es una característica de ambos EA y 20 el envejecimiento normal. Aunque los factores genéticos pueden predisponer a los individuos a desarrollar depósitos cerebrales prematuros y excesivos de Aen el tipo de demencia tipo EA, la mayoría de los casos son esporádicos y no presentan una agrupación familiar o genética clara. La exploración reciente de anormalidades bioquímicas, moleculares, y celulares que precede o acompaña a la enfermedad de Alzheimer clásica EA demostró que la pérdida celular se asocia con aumento de la activación de los genes pro-muerte y vías de señalización, metabolismo 25 energético deteriorado, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo crónico y enfermedad cerebrovascular/hipoperfusión cerebral. Sin embargo, la incapacidad para interconectar estos fenómenos bajo un único mecanismo patogénico principal se tradujo en la aparición y propagación de diversas teorías fuertemente debatidas, cada una de las cuales se centró en sobre cómo un componente particular de la enfermedad de Alzheimer podría desencadenar una cascada que contribuya al desarrollo de todas las otras anormalidades conocidas. No obstante, la reevaluación de 30 alguna literatura antigua reveló que el deterioro en la utilización de la glucosa cerebral y el metabolismo energético representan anormalidades muy tempranas que preceden o acompañan las etapas iniciales del deterioro cognitivo. Además, hay evidencia emergente que la señalización de insulina deteriorada puede cumplir un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente, existe un creciente interés en el esclarecimiento de las funciones de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, Diabetes Mellitus Tipo de insulina enzima degradante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y sus lesiones del citoesqueleto neuronal asociadas y depósitos Aen el cerebro. Esta relativamente nueva ola de entusiasmo es alimentada por informes que muestran un desarrollo reducido de cerebro y un aumento de la fosforilación del tau en ratones deficientes ya sea en el receptor de insulina sustrato-2 o en el gen receptor de 40 la insulina neuronal. (Schubert et al., J. Neurosci. 23:7084 (2003) ; Schubert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:3100 (2004) ) . La función potencial del sistema neuroendocrino en la enfermedad de Alzheimer se levantó hace 15 a 20 años cuando se detectaron anormalidades en el eje del hipotálamo y la pituitaria. (Beal et al., Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. 64:215 (1986) ; Reubi et al., J. Neurol. 233:370 (1986) ; Fisman et al., J. Am. Geriatr. Soc. 36:298 (1988) ; Hoyer, J. Neurol. 234:266 (1987) ; Tham et al., Acta Psychiatr. Scand. 77:719 (1988) ; Bucht et 45 al., Acta Med. Scand. 213:387 (1983) ) . Este concepto casi desapareció con la marea de la investigación acelerada sobre Ay tau, aunque actualmente, el renovado interés en los mecanismos neuroendocrinos hace hincapié en enfermedad sistémica en lugar de la disfunción endocrina del sistema nervioso central intrínseco (SNC) . Sin embargo, las investigaciones previas revelaron que muchos componentes importantes de la neurodegeneración del SNC que ocurren en la EA están mediados por la señalización de insulina deteriorada en el cerebro. (de la Monte et 50 al., Cell. Mol. Life Sci. 58:1950 (2001) ; de la Monte et al., Cell. Mol. Life Sci. 59:882 (2002) ; de la Monte et al., Alcohol Clin. Exp. Res. 24:716 (2000) ; Xu et al., J. Biol. Chem. 278:26929 (2003) ) .

Gasparini et al, Trends in Neurosci. Vol. 26, 2003, páginas 404-407 describe la función potencial de la insulina y del IGF-1 en la EA. Hoyer: "Glucose metabolism and insulin receptor signal transduction in Alzheimer Disease." ("El 55 metabolismo de glucosa y la transducción de señales del receptor de insulina en la enfermedad de Alzheimer") el European Journal of Pharmacology, 2004, Vol. 490, No. 1-3, páginas 115-125 propone que las alteraciones en la insulina neuronal por la vía de la transducción de señales contribuye a las anormalidades celulares y moleculares que ocurren en el cerebro en la EA esporádica. Hallazgos similares son reportados por Schubert et al en: "Role for neuronal insulin resistance in neurodegenerative diseases." ("La función para la resistencia a la insulina neuronal en 60 las enfermedades neurodegenerativas.") Las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América, Vol. 101, No. 9, 2004, páginas 3100-3105, que describen conclusiones e informes similares de hiperfosforilación de la proteína Tau debida a la resistencia de la insulina neuronal.

Benedict et al: "Intranasal insulin improves memor y in humans." ("Insulina intranasal mejora la memoria en 65 seres humanos.") Psychoneuroendocrinology, Vol. 29, No. 10, 2004, páginas 1326-1334 informa de la mejora de la memoria en seres humanos después de la administración intranasal de insulina y sugiere un papel potencial en el tratamiento de pacientes con EA.

WO03/077940 A1 describe composiciones terapéuticas de IGF-1 para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas incluida la EA. 5

Grunblatt et al, J. Neural Transmission, Vol. 111, 2004, páginas 367-386 describen la creación de un modelo animal de EA mediante inyección intracerebroventricular de estreptozotocina (STZ) .

Carro et al: "Serum insulin-like growth factor I regulates brain amyloid-levels" Nature Medicine, Vol. 8, No. 10 12, 2002, pages 1390-1397 informa reducidos niveles de IGF-1 en los niveles séricos y el aumento de amiloide-en el cerebro durante el envejecimiento.

Craft et al: "cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer Disease; relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype", Neurology, Vol. 50, No. 1, 1998, pages 164-168 informa el análisis de 15 plasma y niveles de insulina CSF en pacientes con ED y sujetos sanos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La relación entre la EA y la vía de señalización del factor de crecimiento de insulina / similar a la insulina (IGF) 20 ha sido demostrada mediante el hallazgo de alteración de la insulina y la expresión de IGF en los cerebros de pacientes con EA. Se ha descubierto también que los mediadores intermedios de la insulina y la señalización de IGF están alterados en los pacientes con EA. Esos hallazgos definen una conexión entre la EA... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Reivindicaciones

1. Un método de diagnóstico in vitro de la Enfermedad de Alzheimer (EA) en un sujeto, consistente en la detección de una disminución del nivel del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo-I (IGF-I) en el líquido cefalorraquídeo extraído de dicho sujeto, donde una disminución del nivel de IGF-I comparado con el nivel en los 5 sujetos sanos es un indicador diagnóstico de la EA..

2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el mencionado sujeto presenta una patología resultante de la EA.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el mencionado sujeto es sospechoso de presentar una patología 10 resultante de la EA.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el mencionado sujeto corre el riesgo de presentar una patología resultante de la EA.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, donde dicho nivel de IGF-I puede determinarse midiendo el nivel del polipéptido IGF-I.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, donde el nivel del polipéptido IGF-I se determina por inmunoensayo, inmunoprecipitación o transferencia Western . 20

7. El procedimiento de la reivindicación 1, donde dicho nivel de IGF-I se determina por medio de la medición del nivel de ARN que codifica el IGF-I.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, donde dicho nivel de ARN que codifica el IGF-I se determina por 25 transcripción inversa y amplificación, transferencia de Northern o hibridación in situ.