Derivados de quinolina como inhibidores de la Pl3 cinasa.

Un compuesto que es 2,4-difluoro-N-{2-(metiloxi)-5-[4-(4-piridazinil)-6-quinolinil]-3-piridinil}bencensulfonamida,

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de quinolina como inhibidores de la PI3 cinasa Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de un derivado de quinolina para la modulación, particularmente la inhibición de la actividad o función de la familia de las fosfoinosítido 3’ OH cinasas (más adelante en la presente memoria PI3 cinasas) , convenientemente la PI3K!, PI3K∀, PI3K# y/o PI3K∃, particularmente PI3K!. De manera adecuada, la presente invención se refiere al uso de un derivado de quinolina en el tratamiento de uno o más estados de enfermedad seleccionados entre: trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, movilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, particularmente el cáncer.

Antecedentes de la invención Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que pueden alistarse en una diversidad de rutas de transducción de señales. Por lo que respecta a la función y regulación de enzimas efectoras en la ruta de señalización de fosfolípidos, estas enzimas generan segundos mensajeros a partir de las reservas de fosfolípidos de la membrana (PI3 cinasas de clase I (por ejemplo, PI3Kalfa) ) y son enzimas cinasas de especificidad doble, lo que significa que presentan tanto actividad cinasa de lípidos (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad proteína cinasa, ya que se ha demostrado que son capaces de fosforilar proteínas como sustrato, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular. Estas enzimas de señalización de fosfolípidos se activan en respuesta a una diversidad de señales extracelulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones célulacélula) , hormonas, citocinas, virus y neurotransmisores tales como los descritos en el Esquema A más adelante en la presente memoria, y también por regulación intracelular por otras moléculas de señalización (interferencias, en las que la señal original puede activar algunas rutas paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K por acontecimientos de señalización intracelular) , tales como, por ejemplo, GTPasas pequeñas, cinasas o fosfatasas. También puede producirse regulación intracelular como resultado de una expresión aberrante o de la ausencia de expresión de supresores de oncogenes celulares o de supresores tumorales. Las rutas de señalización intracelular de fosfolípidos de inositol (fosfoinosítidos) empiezan con la activación de moléculas de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por receptores heterólogos (por ejemplo, tirosina cinasas asociadas a receptores) ) , y el reclutamiento y la activación de PI3K que incluye la implicación de un receptor transmembrana asociado a proteína G integrado en la membrana plasmática.

PI3K convierte los fosfolípidos de la membrana PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3, que funciona como segundo mensajero. PI y PI (4) P también son sustratos de PI3K y pueden fosforilarse y convertirse en PI3P y PI (3, 4) P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos pueden convertirse en otros fosfoinosítidos por fosfatasas con especificidad 5’ y con especificidad 3’, de esta manera la actividad enzimática de PI3K produce directa o indirectamente la generación de dos subtipos de 3’fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en rutas de transducción de señales intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22 (7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.: Chem. Rev. 101 (8) p. 2365-80 (2001) por Leslie et al (2001) ; Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001) por Katso et al. y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5) p. 761-79 (2002) por Toker et al.) . Las múltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por subunidades reguladoras correspondientes, los patrones de expresión y las funciones específicas de señalización (p110!, #, ∀ y ∃) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1) p. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck y Katso et al., 2001, mencionado anteriormente) .

Las isoformas p110! y #, que están muy relacionadas, se expresan en todas partes, mientras que las ∀ y ∃ se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Trends Biochem. Sci. 22 (7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.) . Su expresión también podría regularse de una manera inducible dependiendo del tipo de células, del tipo de tejido y del estímulo así como del contexto de enfermedad. La inducibilidad de la expresión de las proteínas incluye la síntesis de las proteínas así como su estabilización, que se regula en parte por la asociación con subunidades reguladoras.

Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamífero, y se han dividido en tres clases principales (I, II y III) basándose en la homología de secuencia, estructura, compañeros de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar el fosfatidilinositol (PI) , el fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y el fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato (PI (3, 4) P2) y fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato. Las PI3K de clase III sólo pueden fosforilar PI (Vanhaesebroeck et al., 1997, mencionado

anteriormente; Vanhaesebroeck et al., 1999, mencionado anteriormente y Leslie et al, 2001, mencionado anteriormente) . Esquema I: Conversión de PI (4, 5) P2 en PIP3

Como se ilustra en el Esquema A anterior, las fosfoinosítido 3-cinasas (PI3K) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del

anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinosítidos que genera Ptdlns en 3, 4, 5-trifosfato (Ptdlns (3, 4, 5) P3) , Ptdlns (3, 4) P2 y Ptdlns (3) P produce segundos mensajeros para una diversidad de rutas de transducción de señales, incluyendo las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenación del citoesqueleto, cambios de la forma celular, tráfico de vesículas y rutas metabólicas (Katso et al., 2001, mencionado anteriormente y Mol. Med.

Today 6 (9) p. 347-57 (2000) por Stein) . Los receptores acoplados a proteína G median la activación de la fosfoinosítido 3’OH-cinasa a través de pequeñas GTPasas tales como G#∃ y Ras, y por consiguiente la señalización de PI3K juega un papel central en el establecimiento y coordinación de la polaridad celular y la organización dinámica del citoesqueleto (que conjuntamente proporciona la fuerza directora para que las células se muevan) .

La quimiotaxis (el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos,

también denominados quimiocinas) está implicada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y alteraciones en la curación de

heridas (Immunol. Today 21 (6) p. 260-4 (2000) por Wyman et al.; Science 287 (5455) p. 1049-53 (2000) por Hirsch et al.; FASEB J. 15 (11) p. 2019-21 (2001) por Hirsch et al. y Nat. Immunol. 2 (2) p. 108-15 (2001) por Gerard et al.) .

Los avances conseguidos usando enfoques genéticos y herramientas farmacológicas han proporcionado perspectivas en la señalización y rutas moleculares que median la quimiotaxis en respuesta a receptores acoplados a proteína G activados por quimioatrayentes. La PI3-cinasa, responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas víricas y tirosina cinasas asociadas a receptores de factores de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3’-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992) ) . Sin embargo, ciertos estudios bioquímicos más recientes revelaron que algunas PI3 cinasas de clase I (por ejemplo, la isoforma PI3K∃ de clase IB) son enzimas cinasas con especificidad doble, lo que significa que presentan tanto una actividad cinasa de lípidos como actividad proteína cinasa, y se ha demostrado que pueden fosforilar otras proteínas como sustratos, así como la autofosforilación como un mecanismo regulador... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 2, 4-difluoro-N-{2- (metiloxi) -5-[4- (4-piridazinil) -6-quinolinil]-3-piridinil}bencensulfonamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2, 4-difluoro-N-{2- (metiloxi) -5-[4- (4-piridazinil) -6-quinolinil]3-piridinil}bencensulfonamida

3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica.

4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de una o más fosfatoinosítidos 3-cinasas (PI3K) en un ser humano.

5. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de uno o más estados de enfermedad seleccionados entre un grupo que consiste en: trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas,

alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en un ser humano.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente antineoplásico, tal como uno seleccionado entre un grupo que consiste en agentes antimicrotubulares, complejos de coordinación con platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa II,

antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de rutas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasas no asociadas a receptores, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular, para su uso en la coadministración para tratar cáncer.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el estado de enfermedad está

seleccionado entre un grupo que consiste en: esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis, infección/inflamación cerebral, meningitis y encefalitis.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el estado de enfermedad está

seleccionado entre un grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo 30 del SNC, apoplejía y afecciones isquémicas.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el estado de enfermedad está seleccionado entre un grupo que consiste en: aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, elevación de la presión sanguínea y vasoconstricción.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el estado de enfermedad está

seleccionado entre un grupo que consiste en: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, choque anafiláctico, fibrosis, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía, isquemia-reperfusión, agregación/activación

plaquetaria, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y víricas agudas y crónicas, sepsis, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón e inflamación de las vías respiratorias pulmonares.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad es cáncer.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer está seleccionado entre un grupo que consiste en: cerebral (gliomas) , glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, de cabeza y cuello, renal,

de pulmón, hepático, melanoma, de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso y tiroides.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el cáncer está seleccionado entre un grupo que consiste en: cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata y leucemia.

14. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la

fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de uno o más estados de enfermedad seleccionados entre un grupo que consiste en: trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en un ser humano.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3K!.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3Kγ.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha PI3 cinasa es una PI3Kδ.

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una composición farmacéutica.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.