Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

donde:

R1 indica arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHZ1, -NZ2Z3, -NO2, -OH, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -OP

(O)(OH)2, -CHO, -COOH, -C(O)NH2, -SO3H, -P(O)(OH)2, -C(O)-Z4, -C(O)O-Z5, -C(O)NH-Z6, -C(O)NZ7Z8, -O-Z9, -O(-Z10-O)a-H (a ≥ 1, 2, 3, 4, 5), -O(-Z11-O)b-Z12 (b ≥ 1, 2, 3, 4, 5), -OC(O)-Z13, -OC(O)-O-Z14, -OC(O)-NHZ15, -O-C(O)-NZ16Z17, -OP(O)(OZ18)(OZ19), -OSi(Z20)(Z21)(Z22), -OS(O2)-Z23, -NHC(O)-NH2, -NHC(O)-Z24, -NZ25C(O)-Z26, -NH-C(O)-O-Z27, -NH-C(O)-NH-Z28, -NH-C(O)-NZ29Z30, -NZ31-C(O)-O-Z32, -NZ33-C(O)-NH-Z34, -NZ35-C(O)-NZ36Z37, -NHS(O2)-Z38, -NZ39S(O2)-Z40, -S-Z41, -S(O)-Z42, -S(O2)-Z43, -S(O2)NH-Z44, -S(O2)NZ45Z46, -S(O2)O-Z47, -P(O)(OZ48)(OZ49), -Si(Z50)(Z51)(Z52), -C(NH)-NH2, -C(NZ53)-NH2, -C(NH)-NHZ54, -C(NH)-NZ55Z56, -C(NZ57)-NHZ58, -C(NZ59)-NZ60Z61, -NH-C(O)-NH-O-Z62, -NH-C(O)-NZ63-O-Z64, -NZ65-C(O)-NZ66-O-Z67, -N(-C(O)-NH-O-Z68)2, -N(-C(O)-NZ69-O-Z70)2, -N(-C(O)-NH-O-Z71)(-C(O)-NZ72-O-Z73), -C(S)-Z74, -C(S)-O-Z75, -C(S)-NH-Z76, -C(S)-NZ77Z78, -C(O)-NH-O-Z79, -C(O)-NZ80-O-Z81, -C(S)-NH-O-Z82, -C(S)-NZ83-O-Z84, -C(O)-NH-NH-Z85, -C(O)-NH-NZ86Z87, -C(O)-NZ88-NZ89Z90, -C(S)-NH-NH-Z91, -C(S)-NH-NZ92Z93, -C(S)-NZ94-NZ95Z96, -C(O)-C(O)-O-Z97, -C(O)-C(O)-NH2, -C(O)-C(O)-NHZ98, -C(O)-C(O)-NZ99Z100, -C(S)-C(O)-O-Z101, -C(O)-C(S)-O-Z102, -C(S)-C(S)-O-Z103, -C(S)-C(O)-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ104, -C(S)-C(O)-NZ105Z106, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ107, -C(S)-C(S)-NZ108Z109, -C(O)-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ110, -C(O)-C(S)-NZ111Z112;

donde Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z20, Z21, Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z30, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37, Z38, Z39, Z40, Z41, Z42, Z43, Z44, Z45, Z46, Z47, Z48, Z49, Z50, Z51, Z52, Z53, Z54, Z55, Z56, Z57, Z58, Z59, Z60, Z61, Z62, Z63, Z64, Z65, Z66, Z67, Z68, Z69, Z70, Z71, Z72, Z73, Z74, Z75, Z76, Z77, Z78, Z79, Z80, Z81, Z82, Z83, Z84, Z85, Z86, Z87, Z88, Z89, Z90, Z91, Z92, Z93, Z94, Z95, Z96, Z97, Z98, Z99, Z100, Z101, Z102, Z103, Z104, Z105, Z106, Z107, Z108, Z109, Z110, Z111, Z112 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: "alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo" y donde alternativamente Z7, Z8 y/o Z16, Z17 y/o Z29, Z30 y/o Z36, Z37 y/o Z45, Z46 y/o Z55, Z56 y/o Z60, Z61 y/o Z77, Z78 y/o Z86, Z87 y/o Z89, Z90 y/o Z92, Z93 y/o Z95, Z96 y/o Z99, Z100 y/o Z105, Z106 y/o Z108, Z109 y/o Z111, Z112 respectivamente pueden también formar juntos "heterociclilo";

R2 indica H o alquilo,

R3 indica H o alquilo,

R4, R5 independientemente entre sí indican H, alquilo, OH-alquilo, alcoxi, halógeno, F, Cl, Br, I, CN, NHR, NH2, NR2, S-alquilo o NH-alquil-OH, donde R independientemente entre sí indica alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclico; o

R4 y R5 juntos forman cicloalquilo o heterociclilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/003949.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: SCHIEMANN, KAI, STAEHLE, WOLFGANG, WIENKE,DIRK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)

PDF original: ES-2530345_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Derivados de pirazolopiridinona como antagonistas del receptor del LPA Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolopiridinona que actúan como antagonistas del receptor de LPA y un proceso de fabricación de los mismos.

Técnica previa

El ácido Msofosfatídico (LPA) es un glicerofosfolípido pequeño (peso molecular: 43-48 Da) que está presente en todos los tejidos eucariotas a bajas concentraciones, con respecto a las principales especies de fosfolípidos, y a concentraciones más altas (en el orden submlcromolar) en el plasma sanguíneo. En 1996 se Identificó el primer receptor de la superficie celular relacionado de alta afinidad (LPA1) (1). Esto condujo rápidamente a la Identificación de dos receptores adicionales estrechamente relacionados (LPA2 y LPA3) y a la reciente Identificación de dos receptores más, algo divergentes (LPA4 y LPA5). Los cinco receptores son receptores de tipo I unidos a proteína G similares a rodopslna (GPCR, por sus siglas en inglés), que difieren en cuanto a su distribución en tejido y las rutas de señalización que desencadenan (véase Chol JW y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 5: 157-186).

Debido a esta heterogeneidad de los subtipos de receptores, patrones de expresión y vías efectoras, los efectos del LPA son diversos y amplios, regulando muchos procesos biológicos. Se ha obtenido una gran cantidad de Información referente a estas funciones biológicas a partir de los estudios de deleciones genéticas. Hasta la fecha, se ha publicado la obtención de ratones con el gen silenciado para cuatro de los cinco receptores conocidos (LPA1- 4), así como para la principal enzima generadora de LPA, la autotaxina (ATX) (2, 3). Estos ratones mutantes, además de clases emergentes de herramientas químicas, han permitido realizar observaciones transitorias sobre el uso de estudios in vitro dentro de contextos médicamente relevantes. Es difícil discutir sobre el LPA sin mencionar al lípido similar en estructura esfingosina 1-fosfato (S1P). También se descubrió que S1P es un lípido de señalización extracelular cuando se asignó su primer receptor relacionado (S1P1) en 1998 (4). Aunque representan sistemas de señalización diferentes, las similitudes entre estos dos lípidos se extienden a su distribución y concentración en tejido, homología y vías efectoras de sus receptores relacionados, y el amplio espectro de sus funciones biológicas. No obstante, puesto que la señalización de LPA y S1P se han convertido en un área de investigación consolidada en los últimos años, esta revisión se centra especialmente en las funciones biológicas del LPA. Pueden encontrarse exhaustivas revisiones de la señalización de S1P en otras publicaciones (5, 6).

Desde principios del siglo XX se ha sabido que los lisofosfolípidos presentaban actividad biológica, pero se pensó durante mucho tiempo que estos efectos eran el resultado de alteraciones inespecíficas similares a las de los detergentes de la membrana plasmática. Sin embargo, estos estudios se realizaron a concentraciones no fisiológicas muy altas. En la actualidad se sabe que los efectos del LPA a concentraciones fisiológicas están mediados por cinco receptores relacionados auténticos y de alta afinidad (LPA1-LPA5) y, quizás, por otros receptores recientemente propuestos o que continúan sin identificar (16-18).

LPA1 es el primer receptor de alta afinidad identificado para LPA (1) (revisado en 16, 17). El gen LPAR1 de mamíferos (locus 9q31.3 del cromosoma humano) codifica una proteína de aproximadamente 41 kDa compuesta por 364 aminoácidos con 7 posibles dominios transmembrana. En ratones, el marco de lectura abierto está codificado en dos de cinco exones con un intrón conservado (que comparten Lpar2 y Lpar3) que interrumpe el dominio 6 transmembrana. Una variante publicada de Lparl (mrec1.3), que puede estar producida por un uso o ayuste alternativo de los exones, tiene como resultado la deleción de 18 aminoácidos del extremo N terminal (19). No se ha establecido la importancia biológica de esta variante.

En ratones adultos se observa una extensa expresión de Lparl, con clara presencia al menos en el cerebro, útero, testículos, pulmón, intestino delgado, corazón, estómago, riñón, bazo, timo, placenta y músculo esquelético (2, 21). LPAR1 también se expresa ampliamente en humanos (22). La expresión de Lparl está más limitada espacial mente durante del desarrollo embrionario, aunque está enriquecida en el cerebro (23). En concreto, el sistema nervioso en desarrollo es un lugar principal de expresión de Lparl, donde está espacial y temporalmente regulado (revisado en 17, 2). Durante la embriogénesis, la expresión en el sistema nervioso central (SNC) se limita a la región neurogénica neocortical denominada zona ventricular (ZV) y, a nivel superficial, a la capa que incluye las meninges (1). La ZV desaparece al final de la neurogénesis cortical, justo antes del nacimiento, pero la expresión de Lparl continúa en el cerebro posnatal, donde se aprecia en células presentes dentro de los tractos de sustancia blanca en desarrollo y coincide con la mielinización (24). La hibridación in situ muestra la expresión de Lparl en oligodendrocitos y células de Schwann, en las células mielinizantes del SNC y en el sistema nervioso periférico, respectivamente (24, 25).

LPA1 se une y activa a tres tipos de proteínas G: Ga//o, Gaq/11 y Ga12/13 (26, 27). La activación de LPA1 induce diversas respuestas celulares: proliferación y supervivencia celular, migración celular y cambios en el cltoesqueleto; alteración del contacto Intercelular a través de la actividad de elementos de respuesta sérica, movilización de Ca2+ e inhibición de la adenllll clclasa; y activación de las vías de la proteína quinasa activada por mitógeno, fosfolipasa C, Akt y Rho (revisado en 16, 17, 2).

La alteración dirigida de Lparí en ratones mostró fundones in vivo imprevistas de este receptor (28). Los ratones Lparí-/- muestran una mortalidad perinatal del 5% en un origen genético mixto (C57BI/6J x 129) y una disminución de la supervivencia adicional en orígenes genéticos puros (C57BI/6J o Balb/cByJ) (J. Chun, observaciones no publicadas). Los supervivientes presentaban una reducción del tamaño corporal, dismorfismo craneofacial con los hocicos achatados y aumento de la apoptosls en las células de Schwann del nervio ciático (28,

29). Una lactancia defectuosa, atribuida a defectos olfativos, probablemente explicaría la mortalidad perinatal. Una pequeña parte de los embriones Lparl-I- presentaban exencefalla (~5%) o hemorragia cefálica frontal (~2,5%). La pérdida de respuesta LPA en neuroblastos y fibroblastos embrionarios demuestra funciones no redundantes y funciones para Lparí in vivo (28, 3). Además, durante la expansión de la colonia de la línea original (28), aparece una subcepa Lparí-/- surgida espontáneamente que se denominó "variante Málaga" y muestra defectos cerebrales de desarrollo más graves (31).

Lpar2 se Identificó a partir de las búsquedas en el GenBank de genes GPCR huérfanos debido a su similitud de aminoácidos de ~6% con Lparí. En humanos, LPAR2 (locus cromosómlco 19p12) codifica una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos prevista de 348 restos, que daba lugar a una masa molecular calculada de ~39 kDa (32).

El patrón de expresión de Lpar2 está relativamente limitado espaciotemporalmente en comparación con el de Lparí (2, 22). En el ratón, Lpar2 se expresa a altos niveles en riñón, útero y testículos y de forma moderada en pulmón; además se han encontrado niveles más bajos de expresión en estómago, bazo, timo, cerebro y corazón (2). Lpar2 también se expresa en cerebro embrionario aunque disminuye en la semana posterior al nacimiento (2).... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

Re

p3q > R

R,

R

N

I

R

\

R

(I)

donde:

Ri indica arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halógeno, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -N3, -NH2, -NHZ1, -NZ2Z3, -N2, -OH, -OCF3, -SH, -O-SO3H, -P()(H)2, -CHO, -COOH, -C()NH2, -SO3H, -P()(H)2, -C()-Z4, -C()-Z5, -C()NH-Z6, -C()NZ7Z8, --Z9, -O(-Z1-O)a-H (a = 1, 2, 3, 4, 5), -(-Z11-)b-Z12 (b = 1, 2, 3, 4, 5), -C()-Z13, -C()--Z14, -C()-NHZ15, --C()-NZ16Z17, -P()(Z18)(OZ19), -OSi(Z2)(Z21)(Z22), -OS(2)-Z23, -NHC()-NH2, -NHC()-Z24, -NZ25C()-Z26, -NH-C()--Z27, -NH-C()-NH-Z28, -NH-C(O)-NZ29Z3, -NZ31-C()--Z32, -NZ33-C()-NH-Z34, -NZ35-C()-NZ36Z37, -NHS(2)-Z38, -NZ39S(O2)-Z4, -S-Z41, -S()-Z42, -S(2)-Z43, -S(2)NH-Z44, -S(2)NZ45Z46, -S(2)-Z47, -P()(Z48)(Z49), -Si(Z5)(Z51)(Z52), -C(NH)-NH2, -C(NZ53)-NH2, -C(NH)-NHZ54, -C(NH)-NZ55Z56, -C(NZ57)-NHZ58, -C(NZ59)-NZ6Z61, -NH-C()-NH--Z62, -NH-C()-NZ63--Z64, -NZ65-C()-NZ66--Z67, -N(-C()-NH--Z68)2, -N(-C(O)-NZ69-O-Z7)2, -N(-C()-NH--Z71)(-C()-NZ72--Z73), -C(S)-Z74, -C(S)--Z75, -C(S)-NH-Z76, -C(S)-NZ77Z78, -C()-NH--Z79, -C(O)-NZ8-O-Z81, -C(S)-NH--Z82, -C(S)-NZ83--Z84, -C()-NH-NH-Z85, -C()-NH-NZ86Z87, -C(O)-NZ88-NZ89Z9, -C(S)-NH-NH-Z91, -C(S)-NH-NZ92Z93, -C(S)-NZ94-NZ95Z96, -C()-C()--Z97, -C()-C()-NH2, -C()-C()-NHZ98, -C()-C()-NZ99Z1, -C(S)-C(O)-O-Z11, -C(O)-C(S)-O-Z12, -C(S)-C(S)-O-Z13, -C(S)-C()-NH2, -C(S)-C(O)-NHZ14,

-C(S)-C()-NZ15Z16, -C(S)-C(S)-NH2, -C(S)-C(S)-NHZ17, -C(S)-C(S)-NZ18Z19, -C()-C(S)-NH2, -C(O)-C(S)-NHZ11, -C()-C(S)-NZ111Z112;

donde Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z1, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z2, Z21,

Z22, Z23, Z24, Z25, Z26, Z27, Z28, Z29, Z3, Z31, Z32, Z33, Z34, Z35, Z36, Z37, Z38, Z39, Z4, Z41,

Z42, Z43, Z44, Z45, Z46, Z47, Z48, Z49, Z5, Z51, Z52, Z53, Z54, Z55, Z56, Z57, Z58, Z59, Z6, Z61,

Z62, Z63, Z64, Z65, Z66, Z67, Z68, Z69, Z7, Z71, Z72, Z73, Z74, Z75, Z76, Z77, Z78, Z79, Z8, Z81,

Z82, Z83, Z84, Z85, Z86, Z87, Z88, Z89, Z9, Z91, Z92, Z93, Z94, Z95, Z96, Z97, Z98, Z99, Z1, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18, Z19, Z11, Z111, Z112 se seleccionan independientemente entre sí a partir del grupo compuesto por: «alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo» y donde alternativamente Z7, Z8 y/o Z16, Z17 y/o Z29, Z3 y/o Z36, Z37 y/o Z45, Z46 y/o Z55, Z56 y/o Z6, Z61 y/o Z77, Z78 y/o Z86, Z87 y/o Z89, Z9 y/o Z92, Z93 y/o Z95, Z96 y/o Z99, Z1 y/o Z15, Z16 y/o Z18, Z19 y/o Z111, Z112 respectivamente pueden también formar juntos «heterociclilo»;

R2 indica H o alquilo,

R3 indica H o alquilo,

R4, R5 independientemente entre sí indican H, alquilo, OH-alquilo, alcoxi, halógeno, F, Cl, Br, I, CN, NHR, NH2, NR2, S-alquilo o NH-alquil-OH, donde R independientemente entre sí indica alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclico; o

R4 y Rs juntos forman cicloalquilo o heterociclilo,

R6 indica H o alquilo,

X indica O, NH o N-alquilo,

con la condición de que se excluya el siguiente compuesto de fórmula (I):

donde el término «alquilo» se refiere a radicales hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados que pueden ser de cadena lineal o ramificada y preferiblemente tienen de 1 a 8 átomos de carbono y el término «cicloalquilo» se refiere a grupos/radicales hidrocarburo cíclicos no aromáticos saturados o parcialmente insaturados, con 1 a 3 anillos, que contienen 3 a 2, preferiblemente 3 a 12, más preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono.

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

Ri indica arilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilalquilo, preferiblemente fenilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, piridinilo, indolilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustltuyentes seleccionados entre halógeno, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo, metilo, alcoxi o metoxi,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 indica H, metilo o etilo,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 indica H, metilo o etilo,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

R4, R5 independientemente entre sí indican H, alquilo, OH-alquilo, alcoxi, metilo, etilo, hidroxietilo o metoxi,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

R1 indica arilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilalquilo, preferiblemente fenilo, tiofenilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados a partir de halógeno, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo, metilo, alcoxi o metoxi,

R2 indica H, metilo o etilo,

R3 indica H, metilo o etilo,

Rí, Rs independientemente entre sí indican H, alquilo, OH-alquilo, alcoxi, metilo, etilo, hidroxietilo o metoxi, R6 Indica H,

X Indica O,

y las sales, solvatos, tautómeros y estereolsómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo

sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos que se seleccionan a partir del grupo compuesto por:

f^f f

----OH í|

n-n

H

3-(3-Fluoro-fenll)-4- h i d roxi -4-trif I u ro m eti I - 1,4,5,7-tetrahldro- pirazolo[3,4-b]pirid¡n-6- ona

P^/F

CH

n-n

H

4-Hidroxi-3-(4-metoxi- f e n i I )-4-trifl u ro m eti I- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]pi ridin-6- ona

F4/F

ox4-o(

NH

VN

/

4-Hidroxi-1-metil-3-fenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

f4/F

-----1 CH

Vn

H

3- (4-Cloro-fenil)-4-hidroxi-

4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

(continuación)

OH ^r"""

X^N

H

4-Hidroxi-3-p-tolil-4-

trifluorometil-1,4,5,7-

tetrahidro-pirazolo[3,4-b]-

piridin-6-ona

^f/F

ry

X^N

/

4-Hidroxi-1-metil-3-tiofen- 2-il-4-trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

<^F

^4-°hjQ

VN

H

4-Hidroxi-3-tiofen-2-il-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

f^f o""

\ OH f\

X^N

H

3-(3,5-Dimetoxi-fenil)-4- h i d roxi -4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

F^F

\ OH A VN

H

(-)-4-Hidroxi-3-fenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

F^F

^OH f|

NH^jj'''''^

VN

H

(+)-4-Hidroxi-3-fenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

(continuación)

FxVF

T_ r/wB

CH U

VN

H

3-(4-Bromo-fenil)-4-

hidroxi-4-trifluorometil-

1,4,5,7-tetrahidro-

pirazolo[3,4-b]piridin-6-

ona

F^F B

\ CH ííl VN

H

3-(3-Bromo-fenil)-4- h i d roxi -4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

kYf a

\ CH íl VN

H

3- (3-aloro-fenil)-4-hidroxi-

4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

F YFF

----VCH í| Y

n n

H

4-Hidroxi-4-trifluorometil-

3-(3-trifluorometil-fenil)-

1,4,5,7-tetrahidro-

pirazolo[3,4-b]piridin-6-

ona

fY^f

^CH a

NH-^yjj

VN

H

3-aiclopropil-4-hidroxi-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

JufyF

VN

H

3-(4-Fluoro-fenil)-4- h i d roxi -4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

(continuación)

F\VF

^OH NH

VN

/

3-(4-Cloro-fenil)-4-hidroxi- 1 -metil-4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

^^F

(^/-----\ OH l| ]

NH^-T'y''^'^

n-n

ó

4-Hidroxi-1,3-difenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

Fx^F F

\ OH Ííl VN

H

(-)-3-(3-Fluoro-fenil)-4- h i d roxi -4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

f

------VOH í|^|

VN

H

(+)-3-(3-Fluoro-fenil)-4- h i d roxi -4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

/N

F f X) ^>/OH\=/

O^\...Jl \n

h N H H

4-Hidroxi-3-piridin-4-il-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

F^F

H

4-Hidroxi-7-etil-3-fenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

(continuación)

FxVF

^----IrCH í| ^1

nh

Vn

H

4-Hidroxi-5-metil-3-fenil-4-

trifluorometil-1,4,5,7-

tetrahidro-pirazolo[3,4-b]-

piridin-6-ona

F^F

Vn

H

4-Hidroxi-5-etil-3-fenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

HO c Vf^F

^----^CH í|

VN

H

4-Hidroxi-5-(2-hidroxi-etil)-

3-fenil-4-trifluorometil-

1,4,5,7-tetrahidro-

pirazolo[3,4-b]piridin-6-

ona

_o^^F

\ CH C*\

NH-./^ijr^^

VN

H

4-Hidroxi-5-metoxi-3-fenil- 4-trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

^^F

-----\OH

NH-,x/jf J|

V~N

H v

3-Bencil-4-hidroxi-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

F

F^I,F

^ y/~-~~.,-CH ---NH

nh/V\5

HNN

4-Hidroxi-3-(1 H-indol-3-il)- 4-trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

(continuación)

f?>LchO

o^¡tY

3-Furan-2-il-4-hidroxi-4-

trifluorometil-1,4,5,7-

tetrahidro-pirazolo[3,4-b]-

piridin-6-ona

VN

H

3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4- h i d roxi -4-trifluorometil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

F\yF

VN

H

4-Hidroxi-3-(3-metoxi-

fenil)-4-trifluorometil-

1,4,5,7-tetrahidro-

pirazolo[3,4-b]piridin-6-

ona

f^f

^^UcHV¡n

NH^|[

VN

H

3- (1,5-Dimetil-1 H-pirazol-

4- il)-4-hidroxi-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

%Lf

^^\TCH /=\ /N-i¡r\j

H

7-Etil-4-hidroxi-3-fenil-4- trifluorometil-1,4,5,7- tetrahidro-pirazolo[3,4-b]- piridin-6-ona

Tf F

^"Uh Í<í:r'''|

HNN

4-(3,5-Bis-trifluorometil- fenil)-4-hid roxi-3-fe nil- 1,4,5,7-tetrahidro- pirazolo[3,4-b]piridin-6- ona

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, Incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I) que comprende los siguientes pasos:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

donde R-i, R2 y R3 tienen el significado definido en las reivindicaciones 1 a 6, con un compuesto de fórmula (III)

donde R4, R5 y X tienen el significado definido en las reivindicaciones 1 a 6 y L indica un grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula (I)

Re

donde R-i, R2, R3, R4, Rs, Rey Xson como se han definido previamente, y, opcionalmente,

b) convertir el resto R@ como se define anteriormente en otro resto R6 como se define anteriormente, por

ejemplo, introduciendo un grupo alquilo,

y, opcionalmente,

c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.

9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la modulación, preferiblemente inhibición, de la actividad biológica mediada por el receptor de LPA, preferiblemente el receptor 1 de LPA, el

receptor 2 de LPA, el receptor 3 de LPA, el receptor 4 de LPA, el receptor 5 de LPA o el receptor 6 de LPA,

más preferiblemente, la actividad biológica mediada por el receptor 2 de LPA.

1. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hlperproliferatlvos, carclnoldes, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, tlmoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer Intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo uterino, carcinomas de endometrio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, carcinomas basocelulares, carcinomas espinocelulares, melanomas, melanomas ¡ntraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, enfermedades oftalmológicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneraclón, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosls, Infección por VIH, ateroesclerosis, inflamación, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, infarto de miocardio, remodelaclón miocárdica, remodelación vascular, hipertensión, enfermedad oclusiva arterial periférica, restenosis, trombosis, trastornos de permeabilidad vascular, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades renales, necrosis papilar renal, insuficiencia renal, enfermedades pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedades ¡nmunológicas, enfermedades alérgicas, crecimiento tumoral, metástasis, enfermedades metabólicas, enfermedades fibróticas, fibrosis pulmonar, fibrosis cardíaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, afecciones cutáneas fibrosantes, psoriasis, dolor, prurito, daño por ¡squemia/reperfusión, degeneración macular, trastornos psiquiátricos, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de los nervios cerebrales, trastornos de los nervios periféricos, enfermedades endocrinas, hipertiroidismo, trastornos de la cicatrización o para cardioprotecclón o nefroprotección y trastornos de la curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, óseo, SNC y/o SNP».

12. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho medicamento contiene al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

13. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento se aplica antes, durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que, opcionalmente, además comprende al menos un compuesto adicional que se selecciona a partir del grupo formado por excipientes, compuestos auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta a los compuestos según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 7.

15. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 7 y/o al menos una composición farmacéutica según la reivindicación 14 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.