Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

donde:

R1 es NR7C(O)R8, NR5 7S

(O)2R8 o NR9R10;

R2 es hidrógeno o C1-6 alquil;

R3 es hidrógeno, halógeno, C1-4 alquil o C1-4 alcoxi;

R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquil), S(O)2(C1-4 alquil), CO2H o CO2(C1-4 alquil);

R5 es metil, etil o propil sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, CF3, OCF3, C(O)H, C1-6 alquiltio, S(O)(C1-6 alquil), S(O)2(C1-6 alquil), CO2H, CO2(C1-6 alquil), NR13R14, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16, NHC(O)O(C1-6 alquil), OS(O)2(C1-6 alquil) o heterociclil), C1-6 alcoxi (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o heterociclil), C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o heterociclil) o heterociclil;

R7 es hidrógeno o C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por NR26R27);

R8 es C1-6 alquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxi, NR21R22, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1-6 alquil, CO2(C1-6 alquil), aril, heteroaril, aril(C1-4 alquil), heterociclil o C(O)(C1-4 alquil)fenil}, aril, heteroaril, C3-7 cicloalquil, C3-7 cicloalquil(C1-4 alquil), CO2H, CO2(C1-6 alquil), aril(C1-4 alcoxi), aril(C1-4 alquiltio), S(O)2(C1-6 alquil), NHC(O)heteroaril o NHC(O)R2320 }, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, NR24R25 o C1-6 alquil}, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1-6 alquil, amino, aril, heteroaril, aril(C1-4 alquil), heteroaril(C1-4 alquil), heterociclil o C(O)(C1-4 alquil)fenil}, aril(C1-4 alquil) {sustituido por amino(C1-4 alquil)}, aril o heteroaril;

R9 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por aril o heteroaril), aril o heteroaril;

R10 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxi, aril, ariloxi, fenil(C1-6 alcoxi),

heteroaril, C3-10 cicloalquil, CO2H, CO2(C1-6 alquil), NHC(O)O(C1-6 alquil) o NHC(O)R23), C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alquil, fenil, fenil(C1-6 alquil), heteroaril o heteroaril(C1-6 alquil)), heterociclil (opcionalmente sustituido por C1-6 alquil, C(O)NH2 o fenil(C1-6 alquil)), aril o heteroaril;

R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, C1-6 alquil o fenil(C1-4 alquil);

R23 es C1-6 alquil o fenil;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2009/050566.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: MEGHANI, PREMJI, ANDREWS, GLEN, COX,RHONA JANE, DE SAVI,CHRISTOPHER, SANGANEE,HITESH JAYANTILAL, WARNER,DANIEL JON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/455 (Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/82 (en posición 3)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4

La presente invención se relaciona con derivados de fenoxipiridinilamida que tienen actividad farmacéutica, con los procesos para la preparación de tales derivados, con las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y con el uso de tales derivados como agentes terapéuticos activos.

Los derivados de piridopirimidina farmacéuticamente activos son divulgados en EP-A-26817, WO 98/2162, WO 93/1968, WO /458 y WO 27/11213.

Las 1,4dihidro1,8naftiridinas farmacéuticamente activas son divulgadas en WO 27/5576, WO 24/15698, US 24/12472, WO 24/48374, WO 24/47836, WO 2/94823 y WO 99/774.

Los documentos US 23/22366, US 25/2626, US 25/2639 y US25/32838 divulgan derivados de fenoxipiridinilamida como inhibidores de PDE4.

Las fosfodiésterasas (PDE) trabajan mediante la conversión de cAMP o cGMP a AMP y GMP, o las formas nucleotídicas inactivas incapaces de activar los pasos de señalización aguas abajo. La inhibición de las PDE conduce a la acumulación de cAMP o cGMP, y la activación posterior de los pasos aguas abajo. Las PDE comprenden una gran familia de segundos mensajeros con 11 familias y más de 5 isoformas. Además las variantes de empalme han sido descritas para cada ¡soforma. Las PDE pueden ser cAMP-específica (PDE4, 7, 8, 1), cGMP específica (PDE5, 6, 9) o tener especificidad dual (PDE1,2,3, 11).

La cAMP es generada a partir de la ATP en la hojuela interior de la membrana plasmática a través de la acción del adenilato ciclasa regulado por GPCR. Una vez que la cAMP es generada, la única forma de terminar la señal es a través de la acción de la fosfodiésterasa, degradando la cAMP en 5-AMP. Las concentraciones aumentadas de cAMP son traducidas en respuestas celulares principalmente mediante la activación de la proteína quinasa (PKA) dependiente de cAMP. La actividad específica de PKA es en parte regulada por la localización sub-celular de PKA, la cual limita la fosforilación de PKA a los sustratos en su vecindad más próxima. Los eventos aguas abajo provocados por la activación de PKA parecen pobremente elucidados e incluyen muchos componentes en la iniciación de las cascadas de señalización. Las PDE4 han mostrado tener funciones abundantes en la regulación de la desensitización celular, adaptación, interferencia de la señal, compartí mentación de cAMP y lazos de retorno, y son mejores reguladores de la homeostasis de cAMP.

La función fisiológica implicada para niveles de cAMP elevados incluye: 1) supresión amplia de la actividad de muchas células inmunocompetentes; 2) inducción de la relajación del músculo liso de las vías respiratorias; 3) supresión de la mitogénesis del músculo liso; y, 4) tiene efectos moduladores beneficiosos en la actividad de los nervios pulmonares.

Se ha encontrado que la PDE4 es la familia de isoenzima que metaboliza cAMP predominante en las células inmunes e inflamatorias y, junto con la familia PDE3, un mayor contribuidor al metabolismo de cAMP en el músculo liso de las vías respiratorias.

Durante las dos últimas décadas se ha prestado una significativa atención al desarrollo de inhibidores selectivos de la PDE4 para el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunes incluyendo el asma, rinitis, bronquitis, COPD, artritis y soriasis. Un número de compuestos (por ejemplo rolipram, tibenelast y denbufilina) han sido reportados teniendo efectos impresionantes en modelos animales de inflamación, especialmente la inflamación pulmonar.

**(Ver fórmula)**

Rolipram Tibenelast Denbufilina

Desafortunadamente la utilidad clínica de estos inhibidores ha sido limitada por los efectos secundarios relacionados con la PDE4, que incluyen náusea, vómito y secreción de ácido gástrico. Recientemente una segunda generación

de inhibidores de la PDE4 (por ejemplo cilomilast, roflumilast y AWD 12-281) ha sido descrita teniendo un riesgo significativamente reducido de efectos secundarios eméticos en modelos animales de emesis, proporcionando así el potencial de una proporción terapéutica aumentada.

Cilomilast Roflumilast AWD 12-281

La presente invención divulga nuevos derivados de fenoxipiridinilamida que son inhibidores de la PDE4 humana y son por lo tanto útiles en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

donde:

R1 es NR7C()R8, NR7S()2R8 o NR9R1;

R2 es hidrógeno o Ci_e alquil;

R3 es hidrógeno, halógeno, C1-4 alquil o C1-4 alcoxl;

R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxl, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S()(Ci_4 alquil), S()2(Ci_4 alquil), CO2FI o C2(Ci_4 alquil);

R5 es metil, etil o propil sustituido por heterociclil, donde el heterociclil se selecciona de piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano hldroxi, SH, CF3, OCF3, C()H, C1-6 alquiltio, S()(Ci-6 alquil), S()2(C-i-6 alquil), 2 CO2H, C2(Ci-6 alquil), NR13R 4 C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, C2H, NR15R16, NHC()(Ci_e alquil), S()2(Ci_6 alquil) o heterociclil), Ci_6 alcoxi (opclonalmente sustituido por halógeno, OH, C2H, NR15R16 o heterociclil), C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, C2H, NR15R16 o

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

R

(I)

heterociclil) o heterociclil;

R7 es hidrógeno o C-i-6 alquil (opclonalmente sustituido por NR26R27);

R8 es C1-6 alquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, Ci_6 alcoxl, NR21R22, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hldroxi, Ci_e alquil, CC>2(Ci-6 alquil), aril, heteroarll, aril(Ci_4 alquil), heterociclil o C()(Ci^i alquil)fenil}, aril, heteroaril, C3-7 cicloalquil, C3-7 cicloalquil(Ci^ alquil), CO2H, C2(Ci_6 alquil), aril(Ci_4 alcoxi), aril(Ci_4 alquiltio), S()2(Ci_6 alquil), NHC()heteroaril o NHC()R23}, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, NR24R25 o Ci_e alquil}, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1-6 alquil, amino, aril, heteroaril, ar¡l(Ci_4 alquil), heteroaril(Ci_4 alquil), heterociclil o C()(Ci^ alqull)fenil}, aril(Ci^i alquil) {sustituido por amino(Ci^ alquil)}, aril o heteroaril;

R9 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por aril o heteroaril), aril o heteroaril;

R1 es hidrógeno, Ci_e alquil (opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxl, aril, arlloxl, fenll(Ci_6 alcoxi), heteroaril, C3-1 cicloalquil, CO2H, C2(Ci-e alquil), NHC()(Ci_e alquil) o NHC()R23), C1-6 alcoxl, C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hldroxi, Ci_e alquil, fenil, fenll(Ci-e alquil), heteroaril o heteroarll(Ci_6 alquil)), heterociclil (opcionalmente sustituido por Ci_e alquil, C()NH2 o fenil(Ci_e alquil)), aril o heteroaril;

R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, C-i-e alquil o fenil(Ci_4 alquil);

R23 es C1-6 alquil o fenil;

las mitades fenil, aril y heteroaril precedentes de R5, R8, R9, R1, R23, R21 y R22 son, independientemente, opcionalmente sustituidas por: halógeno, ciano, nitro, CF3, hldroxi, S()qR26, C()NR27R28, NR29R , NR31C()R32, NR33C()NR34R35, S()2NR36R37, NR38S()2R39, C(O)NR4R41, C()R42, CO2R43, NR44C2R45, C()(Ci-e alquil), C1-6 alquil, C1-6 hidroxlalqull, C1-6 haloalquil, Ci_6 alcoxi(Ci_6)alqu¡l, am¡no(Ci^ alquil), di(Ci_6)alquilamino(Ci-6)alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxl, hidroxil(Ci_6 alcoxi), heterociclil(Ci-6 alcoxi), C1-6 alcoxi(Ci_6)alcoxi, amino(Ci_4 alcoxi), C1-4 alqullamino(Ci-4 alcoxi) (este opclonalmente sustituido por fenil), di(Ci^ alquilJaminoíCi^ alcoxi), C1-6 alquiltio, C2_6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-1 cicloalquil (este opclonalmente sustituido por C-i^ alquil u oxo), metilenodioxi, difluorometllenodloxl, heterociclil,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde:

R1 es NR7C()R8, NR7S()2R8 o NR9R1;

R2 es hidrógeno o C1-6 alquil;

R3 es hidrógeno, halógeno, C1-4 alquil o C-i^ alcoxi;

R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S()(Ci_4 alquil), S()2(Ci_4 alquil), CO2H o C2(Ci^ alquil);

R5 es metil, etll o propil sustituido por piperldlnil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil;

R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, CF3, OCF3, C()H, C1-6 alquiltio, S()(Ci_6 alquil), S()2(Ci_6 alquil), CO2H, C2(Ci-6 alquil), NR13R14, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16, NHC()(Ci-6 alquil), S()2(Ci_6 alquil) o heteroclclil), Ci_6 alcoxi (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, C2H, NR15R16 o heterociclil), C3_6 clcloalquil (opclonalmente sustituido por halógeno, OH, C2H, NR15R16 o heterociclil) o heterociclil;

R7 es hidrógeno o C1-6 alquil (opclonalmente sustituido por NR26R27);

R8 es C1-6 alquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxi, NR21R22, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, Ci_6 alquil, C2(Ci-6 alquil), aril, heteroaril, aril(Ci^ alquil), heterociclil o C()(Ci_4 alquil)fenil}, aril, heteroarll, C3-7 cicloalquil, C3-7 cicloalquil(Ci_4 alquil), C2H, C2(Ci-e alquil), aril(Ci_4 alcoxi), aril(Ci_4 alquiltio), S()2(Ci_6 alquil), NHC()heteroar¡l o NHC()R23}, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, NR24R25 o C1-6 alquil}, heteroclclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1-6 alquil, amino, aril, heteroaril, aril(Ci-4 alquil), heteroaril(Ci_4 alquil), heterociclil o C()(Ci^ alquil)fenil}, aril(Ci^ alquil) {sustituido por amino(Ci^ alquil)}, aril o heteroaril;

R9 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por aril o heteroaril), aril o heteroaril;

R1 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxi, aril, ariloxi, fenil(Ci_e alcoxi), heteroaril, C3-1 cicloalquil, C2H, C2(Ci_6 alquil), NHC()(Ci_6 alquil) o NHC()R23), C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alquil, fenil, fen¡l(Ci-6 alquil), heteroaril o heteroaril(Ci_6 alquil)), heterociclil (opcionalmente sustituido por Ci-e alquil, C()NH2 o fenil(Ci_6 alquil)), aril o heteroaril;

R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, C1-6 alquil o fenil(Ci^i alquil);

R23 es C1-6 alquil o fenil;

las mitades fenil, aril y heteroaril precedentes de R5, R8, R9, R1, R23, R21 y R22 son, independientemente,

194

opcionalmente sustituidas por: halógeno, ciano nitro, CF3, hidroxi, S()qR26, C()NR27R28, NR29R3, NR31C()R32, NR33C()NR34R35, S()2NR36R37, NR38S()2R, C(O)NR4R41, C()R42, C2R , NR44C2R45, C()(Ci-6 alquil), C1-6 alquil, C1-6 hidroxialquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcoxi(Ci_6)alquil, am¡no(Ci^ alquil), d¡(Ci_6)alquilamino(Ci-6)alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxl, hidroxil(Ci_6 alcoxi), heterociclil(Ci_6 alcoxi), Ci_e alcox¡(Ci_6)alcoxi, amino(Ci_4 alcoxi), 5 C1-4 alquilamino(Ci_4 alcoxi) (este opclonalmente sustituido por fenil), di(Ci_4 alquil)am¡no(Ci^t alcoxi), C1-6 alquiltio,

C2-6 alquenil, C2_6 alquinil, C3-1 cicloalquil (este opcionalmente sustituido por C1-4 alquil u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclil, heterociclil(C1_4 alquil), fenil, fenil(Ci^t)alqu¡l, fenoxi, feniltio, fenil(Ci_4)alcoxi, heteroaril, heteroaril(Ci_4)alquil, heteroariloxi o heteroaril(Ci_4)alcoxi; donde cualquiera de las mitades fenil y heteroaril inmediatamente precedentes son opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S()r(Ci_4 alquil), 1 S()2NH2, S()2NH(Ci-4 alquil), S()2N(Ci-4 alquil)2, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C()NH2, C()NH(Ci-4 alquil),

C()N(Ci-4 alquil)2, C2H, C2(Ci_4 alquil), NHC()(Ci_4 alquil), NH()2(Ci_4 alquil), C()(Ci^ alquil), CF3 u OCF3;

q y r son, independientemente, , 1 ó 2;

a menos que se declare lo contrario el heterociclil es opcionalmente sustituido por OH, C1-6 alquil, C3-7 cicloalquil, NR46R47, (C1-6 alquil)OH o (Ci_6 alquil)NR48R49, NR^COzfC^e alquil), C2(Ci-e alquil), C()(Ci-e alquil), 15 C()heteroc¡clil, heteroaril, (C1-6 alquil)C()NR51R52, (C1-6 alquii)C()NR53R54, (C1-6 alquil)C()heterociclil o heterociclil;

R2, R2

R2

R29, R3,

R32, R33,

Ró\ R

3 36

po i ^oo Rjy R4 *'

R42, R43,

R44 y R45 son,

independientemente, Ci_6 alquil {opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o C1-6 alcoxi}, CH2(C2-e alquenil), fenil {este opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(Ci^ alquil), N(Ci-4 alquil)2, S()2(Ci^i alquil), S()2NH2, S()2NH(Ci_4 alquil), S()2N(Ci_4 alquil)2, ciano, C-i^ alquil, C1-4 alcoxi, C()NH2, C()NH(Ci_4 alquil), C()N(Ci_4 alquil)2, C2H, C2(Ci_4 alquil), NHC()(Ci^ alquil), NH()2(Ci^i alquil), C()(Ci-^ alquil), CF3 u OCF3} o heteroaril {este opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C-i_4 alquil), N(Ci^ alquil)2, S()2(Ci-4 alquil), S()2NH2, S()2NH(Ci_4 alquil), S()2N(Ci_4 alquil)2, ciano, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, C()NH2, C()NH(Ci-4 alquil), C()N(C1_4 alquil)2, C2H, C2(Ci_4 alquil), NHC()(Ci^, alquil), NH()2(Ci^, alquil), C()(Ci^ alquil), CF3 u OCF3};

R27, R28, R29, R3, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R4, R41, R42, R43, R44 y R45 también pueden ser hidrógeno;

R12, R14, R15, R25, R47 y R49 son, independientemente, hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C3-7 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi) o NR55R56), C3-7 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidrox¡(Ci_6 alquil)) o heterociclil (opcionalmente sustituido por C1-6 alquil);

R11, R13, R16, R24, R26, R27, R46, R48, R5, R51, R52, R53, R54 R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o C1-6

alquil;

o un N-óxido de este; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. Un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en la reivindicación 1 donde R1 es NR7C()R8.

3. Un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde R8 es aril o

heteroaril opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi S()qR26, C()NR27R28, NR29R3, NR31C()R3 , NR33C()NR34R35, S()2NR36R , NR38S()2R39, C()NR4V1, C()R42, CO2R43, NR44C2R45, C()(Ci_6 alquil), Ci_e alquil, Ci-e hidroxialquil, Ci_6 haloalquil, C-i-e alcoxi(Ci_6)alquil, amino(Ci^ alquil), di(Ci_ 6)alquilamino(Ci_6)alquil, Ci_6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, hidroxil(Ci_6 alcoxi), heterociclil(Ci_6 alcoxi), C1-6 alcoxi(Ci_

6)alcox¡, amino(Ci_4 alcoxi), C1-4 alquilamino(Ci^ alcoxi) (este opcionalmente sustituido por fenil), di(Ci_4 alquil)amino(Ci_4 alcoxi), Ci_6 alquiltio, C2_6 alquenil, C2-e alquinil, C3-1 cicloalquil (este opcionalmente sustituido por C1-4 alquil u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclil, heterociclil(Ci-4 alquil), fenil, fenil(Ci^)alquil, fenoxi, feniltio, fen¡l(Ci-4)alcox¡, heteroaril, heteroaril(Ci^)alquil, heteroariloxi o heteroaril(Ci^)alcoxi; donde cualquiera de las mitades fenil y heteroaril inmediatamente precedentes son opcionalmente sustituidas con

halógeno, hidroxi, nitro, S()r(Ci_4 alquil), S()2NH2, S()2NH(Ci_4 alquil), S()2N(C-i^ alquil)2, ciano, Ci^ alquil, C-i- 4 alcoxi, C()NH2, C()NH(Ci_4 alquil), C()N(Ci^ alquil)2, C2H, C2(Ci-4 alquil) NHC()(Ci-* alquil), NH()2(Ci_4 alquil), C()(C-i_4 alquil), CF3 u OCF3, o R8 es C3-e cicloalquil sustituido por NR24R2S.

4. Un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 3 donde R6 es hidroxi o C1-6

alquil opcionalmente sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una

sal farmacéuticamente aceptable de este como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 4, y un adyuvante, diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este como es reivindicado en las 5 reivindicaciones 1 a 4, para su uso en terapia.

7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia.

8. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo el cual es un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

como se describió aquí anteriormente, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de

un agonista del adrenoceptor (32,

un modulador de la función del receptor de la quimoquina,

un inhibidor de la función de la quinasa,

un inhibidor de la proteasa,

«un agonista del receptor glucocorticoide esteroide,

un agente anticolinérgico, o

un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide.

9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es: 2

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de este

1. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.