Derivados de pirrolidina.

Un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula**

donde

cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo o heteroarilo, y R8 es H o alquilo; o R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, NO2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C

(O)R', -SR', -S(O)R', - S(O)2R', -NR'R", -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)R', -NR-C(O)R", -NR-C(O)OR", o -R'C(O)NR"R'"; siendo cada uno de R', R", y R'", independientemente, H, alquilo, o arilo;

cada uno de m y n, independientemente, es 0, 1, 2, ó 3; y

X es NRa, en el cual Ra es H, alquilo, o arilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/035111.

Solicitante: National Health Research Institutes.

Nacionalidad solicitante: Taiwan, Provincia de China.

Dirección: 35 Keyan Road Miaoli County Zhunan Town 350 TAIWAN.

Inventor/es: CHAO,YU-SHENG, JIAANG,WEIR-TORN, TSAI,TING-YUEH, HSU,TSU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/09 (Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de pirrolidina Antecedentes

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), un miembro de la familia de las prolil peptidasas, escinde ciertos dipéptidos en la penúltima posición del terminal amino de las proteínas. Contribuye a la rápida degradación del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), una hormona del intestino producida por células L endocrinas intestinales en respuesta a la ingesta de comida.

A su vez, GLP-1 inhibe la secreción de glucagón y estimula la liberación desde el páncreas de la insulina dependiente de la glucosa (Zander M, et al. Lancet 22, 359: 824-83). Se ha mostrado que la inhibición de DPP-IV da lugar a una mayor secreción de insulina, una menor concentración de glucosa en el plasma y una mejor función de las células p pancreáticas (Pederson R.A., et al. Diabetes 1998, 47: 1253-1258; y Ahren B, et al. Diabetes Care 22, 25: 869-875). Los agentes inhibidores de DPP-IV son por lo tanto potenciales candidatos a fármacos contra la diabetes del tipo II.

Estudios recientes indican que los agentes inhibidores de DPP-IV fueron agentes inhibidores potenciales de la dipeptidil peptidasa VIII (DPP-VIII), otro miembro de la familia de las prolil peptidasas, y que la inhibición de DPP-VIII dio lugar a efectos secundarios, por ej., toxicidad y trombocitopenia (Diabetes, 25, 54: 2988-2994). Así, los agentes inhibidores de DPP-IV, como candidatos a fármacos contra la diabetes Tipo II, poseen preferiblemente poca o ninguna actividad contra DPP-VIII.

Sumario

Esta invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que un grupo de compuestos de pirrolidina

inhiben a la DPP-IV.

Un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de pirrolidina de fórmula (I) mostrada a continuación:

F

)\ R' Rz R3 R4 tf

VY^Sv*rt,`

CN O RSR6

En la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R7 es alquilo o heteroarilo, y R8 es H o alquilo; o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, NO2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', -S()2R', -NR'R", -C()R', -C()NR'R", -C()R', -NR'C()R", -NR'C()R", o -R'C()NR"R"'; siendo cada uno de R', R", y R'", independientemente, H, alquilo, o arilo; cada uno de m y n, independientemente, es , 1, 2, ó 3; y X es NRa, en el cual Ra es H, alquilo, o arilo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden además tener una o más de las siguientes características: X es NH; m es 1; n es 1; cada uno de R1 y R2 es H; cada uno de R3 y R4 es alquilo (por ej., metilo); cada uno de R5 y R6 es H; y R7 y R8 es alquilo, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, N2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', -S()2R', -NR'R", -C()R', -(O)NR'R", -OC()R', -NR'C()R", -NR'C()R", o -R'C()NR"R"'; siendo cada uno de R', R", y R'", independientemente, H, alquilo, o arilo. Ejemplos del anillo que se acaba de mencionar incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperizinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, isoindolinilo, y 7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-ilo, sustituidos y no sustituidos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden además tener una o más de las siguientes características: W es CRaRa; R1 es CN; X es CH(NH2); n es 1; cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo; cada uno de R5 y R6 es H; y R7 es alquilo (porej., metilo), hidroxialquilo (porej., hidroxi metilo), o alcoxialquilo (porej., metoximetilo).

A continuación se muestran compuestos ejemplo de esta invención:

,

X.

rio

X)

H o CN

H CN

>C>Nr?

H CN

H o CN

Ó

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y

H O CN

H CN 6

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H o CN 7

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,

°Y^

H CN

H CN

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H o CN

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N F

H CN

H CN

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Cvv

H CN

ie

Y

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? F

H b CN

H 4 CN

H & CN

H Q CN 17

"alquilo se refiere (

sn la presente memoria

a un hidrocarburo linea

I o ramificado, que c

átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, ¡-butilo, y t-butilo. El término "alcoxi" se refiere a un -O-alquilo. El término "alcoxialquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos alcoxi. El término "haloalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos halo. El término "hidroxialquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi.

El término "arilo se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 6 átomos de carbono, bicíclico de 1 1 átomos de carbono y tricíclico de 14 átomos de carbono, donde cada anillo puede tener 1 a 4 sustituyentes.

Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, y antracenilo. El término "ariloxi" se refiere a un -O-arilo. El término "aralquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.

El término "ciclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de grupos ciclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

El término "heteroarilo se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, o S). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, y tiazolilo. El término "heteroaralquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, o S). Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, y tetrahidrofuranilo.

Los grupos alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, y ariloxi mencionados en la presente memoria incluyen tanto restos sustituidos como no sustituidos. Ejemplos de sustituyentes incluyen,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

donde

cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo o heteroarilo, y R8 es H o alquilo; o R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, N2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', - S()2R', -NR'R", -C()R', -C()NR'R", -C()R', -NR'C()R", -NR'C()R", o -R,C()NR"Ri"; siendo cada uno de R1, R", y R1", independientemente, H, alquilo, o arilo;

cada uno de m y n, independientemente, es , 1, 2, ó 3; y

X es NRa, en el cual Ra es H, alquilo, o arilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es NH.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde cada uno de R3 y R4 es alquilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, donde X es NH, cada uno de R3 y R4 es alquilo, cada uno de m y n es

1 y cada uno de R1, R2, R5 y R6 es H.

5. El compuesto según la reivindicación 1 ó 4, donde cada uno de R7 y R8 es alquilo, o donde R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 3-1 miembros opclonalmente sustituido con halo, CN, N2, -OR1, alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', -S()2R', -NR'R", -C()OR', -C()NR'R", -OC()R', - NR'C()R", -NR'C()OR", o -R'C()NR"R"'; siendo cada uno de R', R", y R'", Independientemente, H, alquilo, o arilo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, donde m es 1 y cada uno de R1 y R2 es H.

7. El compuesto según la reivindicación 1, donde n es 1 y cada uno de R5 y R6 es H.

8. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es uno de los compuestos 1-2 que se definen a

continuación:

9. El compuesto según la reivindicación 2, donde R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un 5 anillo monocíclico o blcíclico, saturado o insaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN,

NO2, -OR', alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqullo, -C()R', -SR1, -S()R', -S()2R', -NR'R", o - C()R', siendo cada uno de R' y R", Independientemente, H o alquilo.

1. El compuesto según la reivindicación 8, donde el compuesto es uno de los compuestos 1, 2, 4-6, 9-12, 14-17, y 19 que se definen a continuación:

"N

O

Y>

B S CN H CN

,

p

,

Ó p

H A CN 9

H CN 1

\4

H CN 11

<^r4

H o CN 12

Q\, f

Q' F

H £ CN 14

H 6 CN 15

N F

H A CN

ie

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para usar en el tratamiento de la diabetes Tipo II.