Derivados de aminociclobutano o aminociclobuteno, su método de preparación y su utilización como productos médicos.
Compuestos de fórmula general (1)
en la que:
- -a- es un enlace simple o un doble enlace
- Ar es un grupo aromático,
sustituido o no sustituido,
- R1 y R2 son cada uno independientemente o juntos:
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, ramificado o no ramificado, saturado o no saturado,sustituido o no sustituido; pudiendo los grupos R1 y R2 formar asimismo un heterociclo,
- R3 y R3' son cada uno independientemente o juntos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6;
- X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
y las sales de adición de los compuestos de fórmula general (1) con ácidos minerales o ácidos orgánicosfarmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/054452.
Solicitante: PIERRE FABRE MEDICAMENT.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 45, PLACE ABEL GANCE 92100 BOULOGNE-BILLANCOURT FRANCIA.
Inventor/es: VACHER, BERNARD, CUISIAT, STEPHANE, NEWMAN-TANCREDI, ADRIAN, VITTON,OLIVIER.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/164 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de un ácido carboxílico con un aminoalcohol, p. ej. ceramidas.
- C07C237/24 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros de la estructura carbonada.
- C07C255/58 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos y no estando unidos a otro heteroátomo, unidos a la estructura carbonada.
- C07D213/75 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D333/36 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de nitrógeno.
PDF original: ES-2407259_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de aminociclobutano o aminociclobuteno, su método de preparación y su utilización como productos médicos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminociclobutano o aminociclobuteno, a su método de preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como productos médicos.
La técnica anterior está representada por milnaciprán (cis- (±) -N, N-dietil- (1-fenil-2-aminometil) 10 ciclopropanocarboxamida: Índice de Merck Index, 12ª Edición, nº 6281) que satisface la siguiente fórmula:
se usa en numerosos países para tratar la depresión (CNS Drugs 2008, 22, 587) , y está aceptado en los Estados Unidos de América para el tratamiento del síndrome de la fibromialgia. También, en la patente US nº 6.992.110 y el documento WO 2003039598 (Cypress Bioscience, Inc.) el milnaciprán se reivindica igualmente para su uso en el tratamiento del dolor y síndrome de la fatiga crónica.
Desde el descubrimiento de milnaciprán, se han descrito numerosos análogos del mismo en la bibliografía. 20 Globalmente, los derivados en consideración satisfacen la siguiente fórmula genérica:
Como ejemplos de modificaciones estructurales realizadas en la cadena principal de milnaciprán, se pueden citar los siguientes trabajos: Bonnaud et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 78; Asahi Kasei Kogyo K. K., documento WO 9522521; Shuto et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2964; Shuto et al., J. Med. Chem. 1996, 61, 915; Shuto et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 4844; Shuto et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3507; Perez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3423; Shuto et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1777; Shuto et al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3829; Shuto et al., Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 966; Shuto et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 5326; Collegium Pharmaceutical, Inc.,
documento WO 2004039320; Shuto et al., Biorg. Med. Chem. 2008, 16, 8875; Hansen et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2834; Chen et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1346; Chen et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3230; Chen et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3328; Chen et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 7265.
Al igual que milnaciprán, estos derivados se comportan generalmente como inhibidores múltiples de sitios de recaptación de monoaminas (Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16, 1365) ; la actividad relativa de los productos en consideración en los diferentes sitios varía con relación al tipo de los grupos Ar y R1-R5.
Desde el punto de vista estructural, los compuestos de la invención difieren de milnaciprán, y sus productos derivados, a través del tamaño del ciclo de carbono y la posible incorporación del doble enlace en este ciclo. Estas modificaciones estructurales tienen repercusiones importantes sobre la actividad farmacológica de los productos de la invención. Teniendo esto en cuenta, los compuestos de fórmula (I) se apartan por sí mismos de milnaciprán y sus compuestos derivados, no sólo mediante su estructura química sino también mediante sus propiedades farmacológicas.
Los compuestos de la presente invención son de la fórmula general (1) : en la que:
- -a- es un enlace sencillo o un doble enlace
-Ar es un grupo aromático, sustituido o no sustituido,
-R1 y R2 son cada uno independientemente o juntos:
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, sustituido o no sustituido; los grupos R1 y R2 también pueden formar un heterociclo,
-R3 y R3’ son, independientemente o juntos, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; 15
-X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
El término “alquilo” de C1-C6 designa cadenas hidrocarbonadas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o no saturadas, y comprende el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 20 pentilo o hexilo.
El término “alcoxi” de C1-C6 designa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono y un átomo de oxígeno, por ejemplo un radical metoxi, un radical etoxi, un radical propoxi, un radical butoxi, un radical pentoxi o un radical hexoxi.
El término “halógeno” designa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “aromático” designa:
- un hidrocarburo aromático que puede ser monocíclico, tal como fenilo por ejemplo, o bicíclico, tal como naftilo por ejemplo,
-o un radical hateroaromático que corresponde a un hidrocarburo aromático tal como se define antes, en el que uno o más átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo tal como nitrógeno por ejemplo, u 35 oxígeno o azufre, incluyendo aquellos que se pueden citar piridina, pirimidina, imidazol, indol, furano o tiofeno
por ejemplo, y en particular tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo y piridin-3-ilo.
El término “heterociclo” designa un monociclo estable que contiene 5 a 7 átomos, o un biciclo estable que contiene 8 a 11 átomos, siendo posiblemente saturado o no saturado, y que consiste en átomos de carbono y en uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y que contiene al menos un átomo de nitrógeno. También se incluyen en la definición de biciclo los heterociclos monocíclicos condensados con un núcleo bencénico. Como ejemplos, se puede hacer mención de pirrolidina, indolina y tetrahidroisoquinolina.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” designan por ejemplo: fumarato, maleato, hidrocloruro, y todas las 45 demás sales recomendadas en: Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use; Stahl, P. H., Wermuth, C. G. Eds.; Wiley-VCH, 2002.
Según una forma de realización de la invención, si el grupo aromático Ar está sustituido en los compuestos de fórmula general (1) , el sustituyente o sustituyentes son: uno o más átomos de halógeno, o uno o más grupos alquilo 50 de C1-C6, o uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o un grupo ciano.
Según una forma de realización de la invención, si el grupo R1 y/o R2 son un grupo alquilo de C1-C6 sustituido, el sustituyente es un átomo de halógeno.
Según la invención, los compuestos de fórmula (1) son aquellos en los que Ar es:
- un grupo fenilo sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo de C1-C6, o con uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o con un grupo ciano,
- o un grupo naftilo sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo de C1-C6, o con uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o con un grupo ciano,
- o un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo de C1-C6, o con uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o con un grupo ciano.
Según una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (1) son aquellos en los que Ar es:
- un grupo fenilo sustituido o no sustituido con uno o dos átomos de halógeno, o con uno o dos grupos metilo, o con uno o dos grupos metoxi, o con un grupo ciano, -o un grupo naftilen-2-ilo,
-o un grupo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en: tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo y piridin-3-ilo. Según la invención, los compuestos de fórmula (1) son aquellos en los que R1 y R2 son, independientemente o juntos:
- un grupo alquilo de C1-C3, ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, opcionalmente sustituido con un átomo de flúor,
- o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en: pirrolidina, indolina, y tetrahidroisoquinolina.
Entre los compuestos de fórmula general (1) que aparecen bajo la presente invención, una clase apreciada de compuestos corresponde a los compuestos de fórmula general (1) en la que R3 y R3’ representan juntos un átomo de hidrógeno, o independientemente un grupo metilo o etilo y un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de fórmula general (1) que aparecen bajo la presente invención, una clase apreciada de compuestos corresponde a los compuestos de fórmula general (1) en la que X es un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula general (1) que aparecen bajo la presente invención, una clase de compuestos corresponde a los compuestos de fórmula general (1) en la que X es un átomo de oxígeno y R3 y R3’ son un átomo de hidrógeno.
La invención también se extiende a las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos orgánicos o minerales farmacéuticamente aceptables, y a los enantiómeros de los compuestos de fórmula (1) . La invención también comprende las formas tautómeras de... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula general (1)
en la que: --a- es un enlace simple o un doble enlac.
10. Ar es un grupo aromático, sustituido o no sustituido,
- R1 y R2 son cada uno independientemente o juntos:
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, 15 sustituido o no sustituido; pudiendo los grupos R1 y R2 formar asimismo un heterociclo,
- R3 y R3’ son cada uno independientemente o juntos un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6;
- X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
y las sales de adición de los compuestos de fórmula general (1) con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque cuando Ar está sustituido, el
sustituyente o sustituyentes son: uno o más átomos de halógeno, o uno o más grupos alquilo de C1-C6, o uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o un grupo ciano.
3. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque cuando R1 y/o R2 son un grupo alquilo de C1-C6 sustituido, el sustituyente es: un átomo de halógeno. 30
4. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar es:
- un grupo fenilo, sustituido o no sustituido, con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo de C1-C6, o con uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o con un grupo ciano, 35
- o un grupo naftilo, sustituido o no sustituido, con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más grupos alquilo de C1-C6, o con uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o con un grupo ciano,
-o un grupo heteroaromático, sustituido o no sustituido con uno o más átomos de halógeno, o con uno o más 40 grupos alquilo de C1-C6, o con uno o más grupos alcoxi de C1-C6, o con un grupo ciano.
5. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar es:
-un grupo fenilo, sustituido o no sustituido con uno o dos átomos de halógeno, o con uno o dos grupos metilo, 45 o con uno o dos grupos metoxi, o con un grupo ciano,
- o un grupo naftilen-2-ilo,
-o un grupo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste en: tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo y piridin-3-ilo. 50
6. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R2 son cada uno, independientemente o juntos:
-un grupo alquilo de C1-C3, ramificado o no ramificado, saturado o no saturado, opcionalmente sustituido con 55 un átomo de flúor,
-o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en: pirrolidina, indolina, y tetrahidroisoquinolina.
7. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 y R3’ representan juntos un átomo de hidrógeno o independientemente un grupo metilo o etilo y un átomo de hidrógeno. 5
8. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es un átomo de oxígeno.
9. Compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de entre:
- cis-N, N-Dietil- (1-fenil-2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1-fenil-2-aminometil) -ciclobutenocarboxamid.
15. cis-N, N-Dietil- (1- (tiofen-2-il) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (tiofen-3-il) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (piridin-3-il) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (naftalen-2-il) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (2-fluorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamid.
25. cis-N, N-Dietil- (1- (2-cianofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3-clorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3-fluorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3-metoxifenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3-cianofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamid.
35. cis-N, N-Dietil- (1- (3-metilfenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3, 4-diclorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3, 4-difluorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3, 4-metilendioxifenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-1-Indolin-1-il- (1-fenil-2-aminometil) -ciclobutanocarboxamid.
45. cis-1-Indolin-1-il- (1- (3-clorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-1-Tetrahidroquinolin-2-il- (1-fenil-2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-1-Tetrahidroquinolin-2-il- (1- (3-fluorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-1-Tetrahidroquinolin-2-il- (1- (3-clorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-1-Tetrahidroquinolin-2-il- (1- (3-cianofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamid.
55. cis-1-Tetrahidroquinolin-2-il- (1- (3-metilfenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dialil- (1-fenil-2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dialil- (1- (3-fluorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dialil- (1- (3-clorofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dialil-2-il- (1- (3-cianofenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamid.
65. cis-N, N-Dialil-2-il- (1- (3-metilfenil) -2-aminometil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1-fenil-2-aminoetil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1- (3-clorofenil) -2-aminoetil) -ciclobutanocarboxamida - cis-N, N-Dietil- (1-fenil-2-aminometil) -ciclobutanotiocarboxamida
10. Enantiómeros de los compuestos de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Método para preparar los compuestos de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizado porque se hace reaccionar una amina de fórmula R1R2NH en un compuesto de fórmula (4) para proporcionar el compuesto de fórmula (3) , que se convierte a continuación en la azida de fórmula (2) que, por reducción, proporciona el compuesto de fórmula (1) en el que (-a-) , Ar, R1, R2, R3 y R3’ son tal como se definen en la reivindicación 1, y X es un átomo de oxígeno, obteniéndose los compuestos de fórmula (1) con X=S tras una etapa adicional para proteger la amina primaria seguida de la reacción con un tioanhídrido.
12. Productos intermedios de síntesis de fórmula (2) :
en la que (-a-) , Ar, R1, R2, R3 y R3’ son como se definen en la reivindicación 1, usados para preparar los compuestos de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Productos intermedios de síntesis de fórmula (3) :
en la que (-a-) , Ar, R1, R2, R3 y R3’ son tales como se definen en la reivindicación 1, usados para la preparación de los compuestos de fórmula general (2) según la reivindicación 12. 5
14. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 1 a 10, para su utilización como medicamento.
15. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 14, como medicamento útil para el tratamiento de la
ansiedad. 10
16. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 14, como medicamento útil para el tratamiento de la depresión.
17. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 14, como medicamento útil para el tratamiento del 15 dolor.
18. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 14, como medicamento útil para el tratamiento de la fibromialgia.
19. Compuesto de fórmula general (1) según la reivindicación 14, como medicamento útil para el tratamiento de trastornos eréctiles tales como la eyaculación precoz o la impotencia sexual.
20. Composición farmacéutica, caracterizada porque, como principio activo, contiene al menos un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable 25 asociados con un portador farmacéutico inerte u otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
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