Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

* R1 es un grupo seleccionado de -CH2OH,

-NHC(O)H y

* R2 es un átomo de hidrógeno; o

* R1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2

* R3 se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

* R4 se selecciona de átomos de hidrógeno y halógeno o grupos seleccionados de -SO-R6, -SO2-R6, -NR7-CONHR8, -CO-NHR7, hidantoino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -SO2NR9R8

* R5 se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4

* R6 es un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8

* R7 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

* R8 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

* o R7 y R8 forman el grupo -CH=CH-C(O)- en el que el átomo de carbono que forma parte del enlace etilénico está unido al átomo de nitrógeno que también está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo y el átomo de carbono del grupo carbonilo está unido al átomo de nitrógeno que está unido al átomo de hidrógeno

* R9 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

* m es 1 ó 2

* n, es 0, 1, 2, 3 ó 4

* q es 0, 1 ó 2

o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos o estereoisómeros.

Derivados de 4- (2-amino-1-hidroxietil) fenol como agonistas del receptor beta2 adrenérgico.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor 12 adrenérgico. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, los compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad del receptor 12 adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Los agonistas del receptor 12 adrenérgico se conocen por ser fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) . Los agonistas del receptor 12 adrenérgico también son útiles para tratar parto prematuro, glaucoma y son potencialmente útiles para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.

A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor 12 adrenérgico, los agentes actuales poseen menos potencia, selectividad, inicio y/o duración de la acción de la deseada. Así, existe la necesidad de otros agonistas del receptor 12 adrenérgico que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos puede poseer, entre otras propiedades, una potencia, selectividad, inicio de acción mejorados, márgenes de seguridad mejorados, perfil terapéutico y/o duración de la acción mejorados.

El documento WO 2005/030678 describe agonistas etilamino amino-sustituidos del receptor adrenérgico B2. WO 03/099764 describe agonistas alcoxi arilo del receptor adrenérgico beta-2..

Sumario de la invención La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor 12 adrenérgico. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I) :

R4

R2 R3

OH

R5H R1 N

N nO

m q

HO en el que: 25 • R1 es un grupo seleccionado de –CH2OH, -NHC (O) H y

• R2 es un átomo de hidrógeno; o

• R1 junto con R2 forman el grupo –NH-C (O) -CH=CH-en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2

• R3 se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• R4 se selecciona de hidrógeno y átomos de halógeno o grupos seleccionados de –SO-R6, -SO2-R6, -NR7-CO-NHR8, -CO-NHR7, hidantoino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -SO2NR9R8

• R5 se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4

• R6 es un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8 35 • R7 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• R8 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• o R7 y R8 forman el grupo –CH=CH-C (O) -, en el que el átomo de carbono que forma parte del enlace etilénico está unido al átomo de nitrógeno que también está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo y el átomo de carbono del grupo carbonilo está unido al átomo de nitrógeno que está unido al átomo de hidrógeno

• R9 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• m es 1 ó 2

• n, es 0, 1, 2, 3 ó 4

• q es 0, 1 ó 2

o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La invención también proporciona combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos.

En aspectos separados y diferenciados, la invención proporciona también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en esta memoria, que son útiles para preparar compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica asociada con actividad del receptor 12 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.

La invención también proporciona el uso de un compuesto, una composición o una combinación de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una de las mencionadas enfermedades o afecciones patológicas.

Descripción detallada de la invención Cuando se describen los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.

El término “tratamiento” tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado médico patológico en un paciente humano que incluye:

(a) prevenir la aparición de enfermedad o estado médico patológico, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente;

(b) aliviar la enfermedad o estado médico patológico, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente;

(c) suprimir la enfermedad o estado médico patológico, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente; o

(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente.

La expresión “enfermedad o afección patológica asociada con actividad del receptor 12 adrenérgico” incluye todos los estados de enfermedad y/o afecciones que están reconocidas en la actualidad o que lo estarán en el futuro, que están asociadas con actividad del receptor 12 adrenérgico. Tales estados de enfermedad incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema) , así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor 12 adrenérgico también es conocida por estar asociada con parto prematuro (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 98/09632) , glaucoma y ciertos tipos de inflamación (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/30703 y la publicación de solicitud de patente EP 1 078 629) .

El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico) y similares. Sales particularmente preferidas son las derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico y tartárico.

Sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Se prefieren de forma particular las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio.

Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales... [Seguir leyendo]

R2 R3OH

R5H R1 N

N nO

qm

HO en la que:

• R1 es un grupo seleccionado de –CH2OH, -NHC (O) H y

• R2 es un átomo de hidrógeno; o

• R1 junto con R2 forman el grupo –NH-C (O) -CH=CH-en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2

• R3 se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• R4 se selecciona de átomos de hidrógeno y halógeno o grupos seleccionados de –SO-R6, -SO2-R6, -NR7-CO-NHR8, -CO-NHR7, hidantoino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -SO2NR9R8

• R5 se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4

• R6 es un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8 15 • R7 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• R8 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• o R7 y R8 forman el grupo –CH=CH-C (O) -en el que el átomo de carbono que forma parte del enlace etilénico está unido al átomo de nitrógeno que también está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo y el átomo de carbono del grupo carbonilo está unido al átomo de nitrógeno que está unido al átomo de hidrógeno • R9 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• m es 1 ó 2

• n, es 0, 1, 2, 3 ó 4

• q es 0, 1 ó 2

o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos o estereoisómeros.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que m+n es 4, 5 ó 6.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 3.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es 0 ó 1.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un grupo -CH2OH y R2 es un átomo de hidrógeno; o R1 junto con R2 forma el grupo –NH-C (O) -CH=CH-, en el que el átomo de nitrógeno está

unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es un grupo metilo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 es un grupo seleccionado entre

átomos de halógeno y grupos seleccionados de –SO-R6, -SO2-R6, -NR7-CO-NHR8, -CO-NHR7, hidantoino y 35 SO2NR9R8.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es un átomo de hidrógeno.

9. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:

3. [{2-[ (6-{[2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etil]amino}hexil) oxi]etil} (metil) amino]benzamida 4-{2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) (metil) amino]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol 3-[ (2-{[6- ({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil]etil}amino) hexil]oxi}etil) (metil) amino]benzamida 5-{2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) (metil) amino]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona N- (3-{[{2-[ (6-{[2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etil]amino}hexil) -oxi]etil} (metil) amino]metil}

fenil) urea N- (3-{[{2-[ (6-{[ (2R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etil]amino}hexil) oxi]etil} (metil) amino]metil} fenil) urea N- (3-{[ (2-{[6- ({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil]etil}amino) hexil]oxi}etil) - (metil) amino]metil}fenil) urea 4-{2-[ (6-{3-[ (2, 6-diclorobencil) (metil) amino]propoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol 3-[ (3-{[6- ({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil]etil}amino) hexil]oxi}propil) - (metil) amino]benzamida 3-[ (3-{[6- ({ (2R) -2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil]etil}amino) hexil]oxi}-propil) (metil) amino]benzamida 3-{[{2-[ (6-{[2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etil]amino}hexil) oxi]

etil} (metil) amino]metil}benzamida 3-{[ (2-{[6- ({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil]etil}amino) hexil]oxi}etil) (metil) -amino]metil}benzamida 1- (3-{[{2-[ (6-{[2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etil]amino}hexil)

oxi]etil} (metil) amino]metil}fenil) pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona 5-{ (1R) -2-[ (6-{2-[[3- (Ciclopentilsulfonil) bencil] (metil) amino]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin2 (1H) -ona 5-[2- ({6-[2- (Bencilamino) etoxi]hexil}amino) -1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona 3-[ (3-{[6- ({ (2R) -2-[3- (Formilamino) -4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino) hexil]-oxi}propil) (metil) amino]benzamida 4-[2- ({6-[2- (Bencilamino) etoxi]hexil}amino) -1-hidroxietil]-2- (hidroximetil) fenol 1- (3-{[{2-[ (6-{[ (2R) -2-Hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5-il) etil]amino}

hexil) oxi]etil} (metil) amino]metil}fenil) pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona N- (terc-butil) -3-{[{2-[ (6-{[ (2R) -2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-5il) etil]amino}hexil) oxi]etil} (metil) amino]metil}bencenosulfonamida 8-Hidroxi-5-{ (1R) -1-hidroxi-2-[ (5-{2-[metil (2-feniletil) amino]etoxi}pentil) amino]-etil}quinolin-2 (1H) -ona 5-{ (1R) -2-[ (6-{2-[[3- (Ciclopentilsulfinil) bencil] (metil) amino]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin

2 (1H) -ona 3- (3-{