Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que

n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

m es igual a 0, 1 o 2;

o es igual a 0 o 1;

X representa un grupo -CH2, -CH

(R')-, -N(R')- o un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, entendiéndose que R' representa un grupo alquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5), -CH2-arilo, -C(O)R5 o -COOR5 con R5 tal como se define posteriormente;

R1 representa un grupo oxo, un grupo -COOR5, un grupo -W-OH o un grupo -W-NR5R6, con W, R5 y R6 tal como se definen posteriormente; y

R2 representa un átomo de hidrogeno o un grupo elegido entre (i) los grupos alquilo(C1-C5), (ii) los grupos alcoxi(C1-C5), (iii) los grupos -COOR5, (iv) los grupos -NR5R6, (v) los grupos -C(O)-NR5R6, (vi) los grupos -SO2-NR3R4, (vii) los grupos heteroarilo eventualmente sustituidos con un grupo alquilo(C1-C5), (viii) los grupos -W-arilo, (ix) los grupos -W-heteroarilo, (x) los grupos -O-W-arilo, (xi) los grupos -O-W-heteroarilo y (xii) los grupos -O-W-NR5R6, con W, R3, R4, R5 y R6 tal como se definen posteriormente entendiéndose que :

R3 y R4,

(i) que pueden ser idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5), un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CH2-heteroarilo, un grupo alquil(C1-C5)-NR5R6, un grupo -W-OH o un grupo -W-NR5R6; o

(ii) forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre los grupos alquilo(C1-C5) y los grupos -CH2-arilo ;

W es un grupo alquileno(C1-C5), eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi; y

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre los grupos alquilo(C1-C5) y los grupos cicloalquilo(C3-C6).

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/052692.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: ALTENBURGER, JEAN-MICHEL, FOSSEY Valérie, ILLIANO,STÉPHANE, MANETTE,GÉRALDINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos > A61P27/06 (Agentes antiglaucoma o mióticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/77 (Radicales de hidrazina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4162 (condensados con sistemas heterocíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/72 (Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 213/61))

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3 (2H}-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención tiene por objeto nuevos derivados sustituidos de dihidropirazolona, su preparación y su aplicación en terapéutica como activadores del factor de transcripción HIF

El factor inducido por la hipoxia (HIF por "Hypoxia Inducible Factor ") (HIF1 -alfa) es un factor de transcripción expresado de forma constitutiva en todos los tejidos. Esta proteina fue descubierta en 1994 por Gregg Semenza durante el estudio de secuencias reguladoras del gen del EPO. Éste identificó una secuencia no-codificante situada en posición 3' en el promotor de EPO, que porta el nombre de ( (elemento responsable de hipoxia" (HRE) y que es un punto de fijación de la proteína HIF1-alfa que permite la activación transcripcional del EPO. Por consiguiente, la secuencia HRE también ha sido localizada en más de otros 70 genes tales como el VEGF (vascular endothelial growth factor) o Glut1 (glucose transporter 1) . El complejo transcripcional HIF-1 es como minimo un heterodímero constituido por la proteína HIF1-alfa o HIF2-alfa y por otro factor de transcripción ARNT (antiguamente denominado HIF1-alfa) . ARNT se expresa de forma constitutiva y estable en las células y lo esencial de la regulación del complejo transcripcional está ligado a la cantidad de HIF1-alfa presente en las células y que, por lo tanto, es el factor limita nte.

En condiciones normales de oxígeno la proteína HIF1-alfa se degrada rápidamente (semi-vida de 5 minutos) . Esta degradación es consecutiva a la hidroxilación de HIF1-alfa o respectivamente de HIF2-alfa sobre las Prolinas 402 y 563 Y las Prolinas 405 y 531 para las formas humanas por las HIF prolil hidroxilasas (HIF _PHDs o EGLNs) . Esta hidroxilación permite la unión de la proteina de Van Hippell lindau (pVHL) asociada a una ubiquitin-ligasa, lo que va a provocar la degradación de HIF1-alfa o HIF2-alfa por el sistema ubiquitina proteasoma. Cuando la célula o el tejido son sometidos a una hipoxia/isquemia, HIF1-alfa o HIF2-alfa ya no son degradados por el sistema ubiquitinaproteasoma y se pueden asociar entonces con los demás factores de transcripción del complejo HIF para bascular en el núcleo y activar sus genes diana Aun cuando la hipoxia sea la causa principal de la activación de las proteínas HIF1-alfa y HIF2-alfa de otros inductores tales como la insulina, los factores de crecimiento pueden jugar también un papel en su estabilización, especialmente por vía de la fosforilación de las Serinas 641y 643.

Por lo tanto, para identificar los compuestos de la presente invención se ha establecido un cribado fenotípico con objeto de medir la estabilización de la proteína HIF1-alfa y/o HIF2-alfa .

El documento W02008J047198 describe derivados de pirazol-piridinas utilizados en el tratamiento que inhibe TGF-beta y particularmente para inhibir la formación de gangrena. El documento US5.750.088 describe derivados de hidrazona unidos a un grupo biológico peptidico activo utilizados en radiofarmacología El documento W02007f103905 describe derivados bicíclicos heteroaromáticos sustituidos en N-glicina utilizados en el tratamiento de enfermedades que necesitan la inhibición de la enzima prolil hidroxilasa que regula HIF.

Los compuestos según la presente invención responden a la fórmula (1) siguiente·

(r) n ~ -Q\~

. 1 'ti V , p

(R1 O m -R2

~

O S 1

en la que n es igual a 0, 1, 2, 3ó 4;

m es igual a O, 1 02;

o es igual a 00 1,

X representa un grupo -GHz, -CH (R'}-, -N (R') -o un heteroatomo seleccionado entre un atomo de oxígeno y un átomo de azufre, entendiéndose que R' representa un grupo alquilo (G1-C5) , alcoxi (C1-C5) , -CH2-arilo, C (O) R5 o -COOR5 con R5tal como se define posteriormente;

R1 representa un grupo oxo, un grupo -GOOR5, un grupo -W-OH o un grupo -W-NR5R6, con W, R5 y R6 tal como se definen posteriormente; y

R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo elegido entre (i) los grupos alquilo (C1-C5) , (ii) los grupos alcoxi (C1 -G5) , (iii) los grupos -COOR5, (iv) los grupos -NR5R6, (v) los grupos -G (O}-NR5R6, (vi) los grupos -SOz-NR3R4, (vii) los grupos heteroarilo eventualmente sustituidos con un grupo alquilo (C1 -C5 ) , (viii) los grupos -W-arilo, (ix) los grupos -W-heteroarilo, (x) los grupos -O-W-arilo, (xi) los grupos -O-W-heteroarilo y

(xii) los grupos -O-W-NR5R6 , con W, R3, R4, R5 et R6 tal como se definen posteriormente entendiéndose que .

R3 Y R4,

(i) que pueden ser idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1 -C5) , un grupo cicloalquilo (C3-C6) , un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CH2-heteroarilo, un grupo alquil (C1-C5) -NR5R6, un grupo -W-OH o un grupo -W-NR5R6; o (ii) forman junto con el átomo de nitrógeno que los parla un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre los grupos alquilo (C1-C5) y los grupos -CH210 arilo;

W es un grupo alquileno (C1-C5 ) , eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi; y

R5 Y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre los grupos alquilo (C1 -C5) y los grupos cicloalquilo (C3-C6)

Los compuestos de fórmula (1) pueden existir en estado de bases o de sales, habiéndose salificado en este caso los compuestos de fórmula (1) con ácidos o bases, especialmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Se habla entonces de sales por adición, especialmente de sales por adición de un ácido o una base, las cuales forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (1) , forman parte igualmente de la invención. Se pueden citar las sales de clorhidrato, las sales de acido trifluoroacético y

las sales de sodio Los compuestos de fórmula (1) pueden existir igualmente en forma de solvatos, a saber en forma de asociaciones o combinaciones con una o varias moléculas de disolvente. Dichos disolventes forman igualmente parte de la invención.

Cuando o es igual a O, entonces el ciclo no lleva mas que átomos de hidrógeno Las diferentes formas tautómeras de los compuestos de fórmula (1) forman parte igualmente de la invención.

Ademas, la invención tiene igualmente por objeto un ensayo homogéneo de medición directa por complementación beta galactosidasa de la cantidad de proteína HIF1-alfa en el núcleo de las células, de preferencia de las células HEK, después del tratamiento de dichas células con uno o varios de los compuestos a ensayar, el cual consiste en :

(a) Sembrar dichas células, de preferencia en placas de 384 pocillos, en un medio de cultivo apropiado, de preferencia suero de ternera fetal a11% (abreviado SVF) ;

(b) Añadir el o los compuestos a ensayar, a una concentración apropiada yen un disolvente apropiado, a las células anteriormente sembradas en dicho medio de cultivo, de preferencia los compuestos a ensayar se diluyen en el SVF al 0, 1%;

(e) Incubar estas células, así preparadas, en una incubadora a aproximadamente 3rC, ventajosamente durante aproximadamente 6 h;

(d) Usar las células con un tampón de lisis que contiene un sustrato quimioluminiscente de la beta galactosidasa ;

(e) Incubar al abrigo de la luz antes de la lectura y medición de la luminiscencia, que es función de la actividad de la beta galactosidasa;

Los compuestos según la invención fueron sometidos a un ensayo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (1) :

H (~) n N"

. I N' 7 \

(Rl~ m N-UR2

O

en la que n es igual a 0, 1, 2, 304; m es igual a O, 1 02;

o es igual a 00 1;

X representa un grupo ~CHz, ~CH (R'}-, -N{R') -o un heteroatomo seleccionado entre un atomo de oxígeno y un atomo de azufre, entendiéndose que R' representa un grupo alquilo{C, -Cs) , alcoxi (C, -Cs) , -CHz-arilo, C (O) Rs o -COORs con R5tal como se define posteriormente;

R1 representa un grupo oxo, un grupo -COORs, un grupo -W-OH o un grupo -W-NRSR6, con W, RS y R6tal como se definen posteriormente; y

R2 representa un átomo de hidrogeno o un grupo elegido entre (i) los grupos alquilo (C, -Cs) , (ii) los grupos alcoxi{C, -Cs) , (iii) los grupos -COORs, (iv) los grupos -NRsRe, (v) los grupos -C (O) -NRs~, (vi) los grupos S02-NR~~, (vii) los grupos heteroarilo eventualmente sustituidos con un grupo alquilo (C, -C~) , (viii) los grupos ~W-arilo, (ix) los grupos -W-heteroarilo, (x) los grupos -O-W-arilo, (xi) los grupos -O-W-heteroarilo y

(xii) los grupos -O-W-NRsRe, con W, R3, ~, Rs Y Re tal como se definen posteriormente entendiéndose que. R3 YR4,

(i) que pueden ser idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C, -Cs) , un grupo cicloalquilo{C3-Ce) , un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CHz-heteroarilo, un grupo alquil (C, -Cs}-NR5R6, un grupo -W-OH o un grupo -W-NRsRe; o

(ii) forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados entre los grupos alquilo{C, -Cs) y los grupos -CH2-arilo ;

W es un grupo alquileno (C, -Cs) , eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi; y R5 Y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre los grupos alquilo (C, -Cs) y los grupos cicloalquilo (C3-Ce) .

en fonna de base o de sal de adición a un ácido.

2. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque

• n es igual a O, 1, 2, 3 o 4;

• mesigualaO, 1 02; • o es iguala O o 1;

• X representa un grupo ~CH2-, -CH{R') -, -N (R') -o un heteroatomo seleccionado entre el átomo de oxígeno y el átomo de azufre,

• R' representa un grupo alquilo (C, -Cs) , un grupo alcoxi{C, -Cs) , un grupo -CH2-arilo, un grupo -C (O) Rs o un grupo -COOR5 ;

• R1 representa un grupo oxo, un grupo -COORs, un grupo -W-OH o un grupo -W-NRsRe ;

• R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C, -Cs) , un grupo alcoxi (C, -Cs) , un grupo-COORs, un grupo -NRsRe, un grupo -C (O}-NRs~o un grupo -S02'"NR3~;

· R3 yR4

(i) representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-Cs) , un grupo

cicloalquilo (C3-C6) , un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CHz-heteroarilo o un grupo alquil (ClCs) I-NRs~; o

(ii) forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo (C1-Cs) o con un grupo arilo;

o W representa un grupo alquileno (Cl-CS) , eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi; y/o • R5 Y R6 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C, -Cs) ;

3. Compuesto de fórmu la (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque o n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

o m es igual a 0, 1 o 2; • o es iguala O;

o R1 representa un grupo oxo, un grupo -CH2-arilo, un grupo -C (O) Rs-o un grupo -COORs, pudiendo estar

unido dicho grupo R1 a un átomo de carbono o a un heteroátomo, representando ventajosamente dicho grupo arilo un grupo fenilo ,

oR3 yR4

(i) representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo aiquilo- ( C, -Cs) , un grupo cicloalquilo (C3-C6) , un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CH2-heteroarilo o un grupo alquil (C1-Cs) NRsR6, representando ventajosamente dicho grupo arilo un grupo fenilo y representando dicho grupo heteroarilo un grupo piridinilo o un grupo furanilo; o

(ii) forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo (C, -Cs) y /0 arilo, representando ventajosamente dicho grupo heterocicloalquilo un grupo piperidinilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo hexametilenimino y representando dicho grupo arilo un grupo fenilo ,

o R5 representa un grupo alquilo{C1-Cs) o un grupo cicloalquilo (C, -Cs) ; y/o • R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-Cs) ;

4. Compuesto de fórmu la (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque o n es iguala 1, 2, 3ó 4 ;

• m es igual a 0, 1 o 2; • o es iguala º o 1;

o X representa un grupo -CH2-, un grupo -CH (R') -, un grupo -N (R') -o un heteroátomo seleccionado entre el atomo de oxígeno y el átomo de azufre ;

• R' representa un grupo alquilo (C, -Cs) , un grupo alcoxi (C, -Cs) , un grupo -CH2-arilo, un grupo -C (O) Rs o un grupo -COOR5 ;

• R1 representa un grupo oxo, un grupo -COORs, un grupo -W-OH o un grupo -W-NRsRs;

• R2 representa un grupo -S02-NR3R4; oR3 yR4

(i) representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo{C1-CS) , un grupo cicloalquilo (C3-CS) , un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo -CH2-heteroarilo, o

(ii) forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un grupo heterocicloalquilo; y

o R5 y R6 representan un grupo alquilo (Cl-CS)

5. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque o n es iguala 1, 2, 3ó4;

• m es igual a 0, 1 o 2; • o es iguala Oo 1;

• X representa un grupo -CHz-, un grupo -CH (R') -, un grupo -N (R') -o un heteroátomo seleccionado entre el átomo de oxígeno y el átomo de azufre ;

• R' representa un grupo alquilo (Cl-CS) , un grupo alcoxi (Cl-CS) , un grupo -CH2-arilo, un grupo -C (O) Rs o un grupo -COORs ,

• R1 representa un grupo oxo;

• R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-Cs) , un grupo alcoxi (Cl-CS) , un grupo -COORs, un grupo NR5R6 o -C (O) -NRsRe; y

• R5 Y R6 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-CS) o un grupo cicloalquilo (C1-Cs) .

6. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo (C1-Cs) , (iii) un grupo alcoxi (C1-Cs) , (iv) un grupo -COORs, (v) un grupo -NRsRe, (vi) un grupo -C (O) -NRsRe, (vii) un heteroarilo sustituido con un grupo alquilo (Cl-CS) , (viii) un grupo -O-W-arilo o (ix) un grupo -O-W-heteroarilo.

7. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa un grupo -S02-NR3R4

8. Compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es un sustituyente del átomo situado en posición beta de la piridina

9. Compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es un sustituyente del átomo situado en posición gamma de la piridina.

10. Compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de:

• 2-[5- (piperidin-1-ilsulfonil) piridin-2-il]-1 , 2, 4, 5, 6, 7 -hexahidro-3H-indazol-3-ona ;

• 6-metil-2-[ 5- (piperidin-1-ilsulfonil) piridin-2 -il) -1 , 2, 4, 5, 6, 7 -hexahid ro-3H-indazol-3-ona ,

• -[5- (piperidin-1-ilsulfon il) pirid i n-2-il]-1 , 4, 5, 6, 7 , 8-hexah idrociclohepta[ c ) pirazol-3 (2 H) -ona ; N-etil-6- (3-oxo-1 , 3, 4, 5, 6, 7 -hexa hidro-2H-indazol-2 -il}-N-fenilpiridina-3-sulfonamida;

• 6- ( 5-bencil-3-oxo-1 , 3, 4, 5, 6, 7 -hexahidro-2H-pirazolo[4 , 3-c]piridin-2-il) -N-etil-N-fenilpiridina-3-sulfonamida;

• (+f-) 2 - (5-{[ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperidin-1-il]sulfonil}piridin-2 -il) -1 , 2, 4, 5, 6, 7 -hexahidro-3H-indazol-3-ona;

• 2- ( 4-metoxipiridin-2-il) -1 , 2 , 4, 6-tetrah idro-3H-tie no[3, 4-c ) pirazol-3-ona;

• - (piridin-2 -il) -1 , 4, 5, 6-titrahidrociclopenta[ c ) pirazol-3 (2H) -ona;

(+f-) 5-bencil-2- (5-{[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperid in-1-il]sulfonil}piridin-2 -il) -1 , 2, 4, 5, 6, 7 -hexa hidro-3Hpirazolo[ 4, 3-c ]pirid in-3-ona;

(+f-) 2- ( 5- ([ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperidin-1 il]sulfonil}piridin-2 -il) -6-metil-1 , 2 , 4 , 5, 6, 7 -hexah idro-3H-indazol-3ºna;

• 6- ( 5-bencil-3-oxo-1 , 3, 4, 5, 6, 7 -hexahidro-2H-pirazolo[4 , 3-c]piridin-2 -il) -N, N-dietilpi rid ina-3-sulfonamida;

• N-elil-6- ( 3-oxo-1 , 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9-oclah idro-2H -cicloocla[c ) pirazol-2-il) -N-fen ilpiridina-3-sulfona mida;

• N-elil-6- ( 3-oxo-4 , 6-dihidro-1 H-lieno[3, 4-c]pirazol-2 (3H}-il) -N-fenilpiridina-3-sulfonamida;

6. (5-bencil-3-oxo-1 , 3, 4, 5, 6, 7 -hexahid ro-2H-pirazolo[ 4, 3-c]pirid in-2 -il) -N, N-di (propan-2 -il}piridina-3sulfonamida;

• 6-metoxi-2 - (p iridin-2 -il}-1 , 4 , 5, 6-tetrah idrociclopenta[ c ]pirazol-3 (2 H) -ona;

• - (piridin-2 -il) -1 , 4, 6, 7 -tetrahidroliopirano[4 , 3-c ) pirazol-3{2 H}-ona;

• N-elil-6- ( 3-oxo-1 , 4, 6, 7 -tetra hidrotiopirano[4, 3-c ]pirazol-2 (3H ) -il}-N-fenilpiridina-3-sulfona mida;

• N-elil-6- ( 3-oxo-3, 5, 6.

7. tetrahidrotiopirano[3.

2. c ]pirazol-2 ( 1 H ) -il }-N-fenilpiridina-3-sultona mida;

• N , N -dietil-6- ( 3-oxo-4, 6-d ihidro-1 H-tieno[3 , 4-e) p irazol-2 (3H ) -il) pir idina-3-sulfona m ida;

• N , N -dimetil-6- (3-oxo-4 , 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-e ]pirazol-2 (3H) -il) pirid ina-3-sulfona mida;

• -[S- (pirrolid in-1 -ilsulfonil) piridi n-2 -ill-1 , 2, 4, 6-tetra hidro-3H-tieno[3, 4-elpirazol-3-o na;

• N-ciclopropil-6- (3-oxo-4, 6-d ihidro-1 H-tieno[3, 4-e ) pirazol-2 (3H) -i1 ) piridina-3-sulfon a mida;

• 6- (3-oxo-4, 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-e]pirazol-2 (3H ) -il ) -N- (propa n-2-il) piridina-3-sulfonamida;

• N-tere-butil-6- (3-oxo-4 , 6-dih idro-1 H-tieno[3, 4-e]pirazol-2 (3H) -il ) pirid ina-3-sulfona mida;

• N- (furan-2 -ilmetil}-6- (3-oxo-4 , 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-e lpirazol-2 (3H) -il) pirid ina-3-sulfonamida;

• N-eiclopentil-6- (3-oxo-4, 6-d ihidro-1 H-tieno[3, 4-e) pirazol-2 (3H) -i1 ) piridina-3-sulfon a mida;

• N-metil-6- (3-oxo-4, 6-d ihldro-1 H-tieno[3, 4-c) plrazol-2 (3H) -II) -N- (plrid in-2-II) plridina-3-sulfonamida;

• 2- (piridin-2-il) -1 , 2, 4, 6-tetrahidro-3H-tieno[3, 4-e) pirazol-3-ona ;

• 2-[4- ( dimelilamino ) piridin-2 -ill-1 , 2, 4 , 6-tetrahidro-3H-tieno[3, 4-elpirazol-3-ona ;

• -{S-[ ( 4-beneilpiperid in-1-il) sulfon il) piridin-2-il}-1 , 2, 4 , 6-tetrahidro-3H-tieno[3 , 4-e) p irazol-3-ona ;

• 6- ( 3-oxo-4 , 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-elpirazol-2 ( 3H ) -il) -N- (piridin-2-il) piridina-3-sulfo namida;

• N-etil-6- (3-oxo-1 , 4, 6, 7 -tetra hidropira no[ 4, 3-elpi razol-2 (3H) -il) -N-fen ilpiridina-3-su Ifona m ida;

• 2- ( 4-etilpiridin-2-il) -2 , 6-dihidr0-4H-tieno[3, 4-elpirazol-3-oleato de sodio;

• 2-[S- (azepan-1-ilsulfonil) piridin-2-il) -1 , 2, 4, 6-tetrahidro-3H-tieno[3, 4-elpirazol-3-ona;

• 4-beneil-2 -{5-[ etil (fenil) sulfamoil) pirid in-2 -il}-S-oxo-4 , 5, 6, 7 -tetra hidro-2H-pirazolo[4 , 3-b ) piridin-3-oleato de sodio;

• N-metil-6- (3-oxo-4, 6-d ihidro-1 H-tieno[3, 4-c) pirazol-2 (3H) -II) -N- (pirid in-2-ilmetil) pirid ina-3-sulfonamida;

• -{S-[ etil (fen il) sulfa moil]pirid in-2 -il) -3-oxo-1 , 2, 3, 4, 6, 7 -hexa hidro-SH-pirazolo[ 4 , 3-e ]piridina-S-ea rboxilato de tere-bulilo;

• 6- ( S-aeetil-3-oxo-1 , 3, 4, 5, 6, 7 -hexahidro-2H-pirazolo[4, 3-e lpirid in-2-il) -N-etil-N-fenilpirid ina-3-sulfonamida;

• 6- ( 3-oxo-4 , 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-e ]pirazol-2 ( 3H) -il) piridina-3-ea rboxilato tere-butilo;

• 2- ( 4-metilpiridin-2 -il) -2, 6-dih idro-4H-tieno[3, 4-e]pirazol-3-0Iealo de sod io;

• -{S-[tere-butil (metil) sulfamoil]pirid in-2 -il) -2 , 6-di hidro-4H-tieno[3, 4-e ) pirazol-3-oleato de sodio;

• -{S-[tere-butil ( etil ) sulfamoil) piridin-2-il}-2 , 6-dihidro-4H-tieno[3, 4-e]pirazol-3-oleato de sodio;

• 2- ( S-metilpiridin-2-il) -2, 6-dih idro-4H-tieno[3, 4-e ]pirazol-3-oleato de sod io;

• -[S- (tere-butilearbamoil) piridin-2-ill-2, fi. dih idro-4H-tieno[3, 4-c) pirazol-3-0Ieato de sodio;

• 2- ( S-metoxipirid in-2-il) -2, 6-d ihi dro-4H-tieno[3, 4-c) pirazol-3-oleato de sodio;

• N-metil-6- (3-oxo-4 , 6-d ihidro-1 H-tieno[3, 4-c) plrazol-2 (3H) -il) -N- (pirid in-4-il) plridina-3-sulfonamida;

• -{S-[ eiclopentil ( etil) sulfa moil]pirid in-2-il) -2, 6-d ihidro-4H-tieno[3, 4-e]pirazol-3-oleato de sodio;

• 2-[ 4- (pirid in-3 -ilmetoxi) piridin-2 -ill-2, 6-d ihidro-4H-tieno[3, 4-elpirazol-3-oleato de sodio;

• -{S-[ etil (fen il) sulfa moillpirid in-2-il}-3-oxo-1 , 2, 3, 4, 6, 7 -hexahidro-SH-pirazolo[ 4, 3-e lpiridina-5-ea rboxilato de metilo;

• eiclopentil 6- ( 3-oxo-4 , 6-d ihidro-1 H-tieno[3, 4-c ) pirazol-2 (3H }-il) pi ridina-3-carboxilato de eiclopentilo;

• 6- ( 3-oxo-4 , 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-e ]pirazol-2 ( 3H) -il) piridina-3-ea rboxilato de 2-metilpropilo;

• 2-[ 4- (propan-2 -il) pirid in-2-ill-1 , 2 , 4, 6-tetrah idro-3H-tieno[3, 4-c) pirazol-3-ona;

• -[S- (propan-2-il) pirid in-2-il]-2, 6-dihidro-4H-tieno[3 , 4-e ]pirazol-3-oleato de sodio;

• metil 2-{5-[ etil (fenil) sulfamoil]piridin-2-il}-3-oxo-2 , 3, 4 , 6-tetra hidr0-1 H-tieno[3 , 4-c]pirazol-4-ca rboxilato de metilo;

• 6- ( 3-ox0-4 , 6-dihidro-1 H-tieno[3, 4-c ]pirazol-2 ( 3H) -il) piridina-3-ca rboxilato de prop an-2-ilo;

• - (5-[elil (fen il) sulfa moil]piridin-2-il}-6-meloxi-2, 4 , 5, 6-lelrahidrociclopenla[ c ) pirazo 1-3-0Iealo de sod io; 5 • N-elil-6- (3-oxo-3, 4 , 5, 6-telra hldroclclopenla [c]plrazol-2 ( 1 H }-II) -N-fen ilpiridina-3-su Ifona mida;

• 2-[ 4- (pirid in-3 -ilmeloxi) piridin-2-il]-2 , 6-d ihidro-4H-tieno[3, 4-c ]pirazol-3-0Ieato de sodio;

• 6- (3-ox0-4 , 6-dih idro-1 H-tieno[3, 4-c]pirazol-2 (3H) -il) piridina-3-ca rboxilato de 2, 2 -di metilpropilo;

• 2-[5- ( 5-terc-butil-1 , 2 , 4-oxad iazol-3-il) piridin-2 -il) -1 , 2, 4 , 6-tetrah idro-3H-tieno[3 , 4-c ]pirazol-3-ona;

• N-ciclopentil-N-metil-6- (3-oxo-4, 6-dih idro-1 H-tieno[3, 4-c) pirazol-2 (3H}-il) piridina-3-sulfonam ida; 10 • N-ciclopentil-N-etil-6- ( 3-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidrociclopenta