Derivado de pirrolidina o sus sales.

Un derivado de pirrolidina representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables los signos en la fórmula tienen los siguientes significados:

A y B: cada uno independientemente -C

(R7)(R7a)- o -C(O)-,

R7 y R7a: cada uno independientemente -H, alquilo C1-6, arilo o -C(O)OR0;

R0: -H o alquilo C1-6;

X: enlace simple, *-C(O)-, *-OC(O)-, *-N(R8)C(O)- o *-S(O)n-, donde * representa unido a R1;

R8: -H o alquilo C1-6,

n: 0, 1 o 2,

R1: -H, o alquilo C1-12, alquenilo C2-6, arilo, grupo heterociclo o cicloalquilo,

donde alquilo C1-12 y alquenilo C2-6 se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo G o grupo Ga siguientes;

donde el grupo arilo y heterociclo se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo P siguiente;

donde el grupo cicloalquilo se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo Q siguiente;

grupo P: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6 , -C(OH)(haloalquilo C1-6)2, alquileno C1-6 - C(O)OR0, alquenileno C2-6-C(O)OR0, alquileno C1-6-C(O)N(R0)2, alquileno-O-C1-6 - C(O)OR0, alquileno-C1-6-C(O)N(R0)2, -OR0, -O-halógeno alquilo C1-6 , -N(R0)2, -NR0-C(O)R0, -C(O)R0, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)NR0-C1-6 alquileno-C(O)OR0, -C(O)NR0-C1-6 alquileno-C(O)N(R0)2, -C(O)NR0-S(O)2-alquilo C1-6, arilo, alquilen-C1-6-arilo, -O-arilo, -S(O)2NH2, -S(O)n-arilo y grupo heterociclo, donde el grupo arilo y el grupo heterociclo se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa siguiente;

grupo Pa: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6 , -OR0, -O-halógeno alquilo C1-6 , oxo, -C(O)OR0 y -C(O)N(R0)2;

grupo Q: alquilo C1-6, -OR0, -O-halógeno alquilo C1-6 , oxo, -C(O)OR0, - C(O)N(R0)2-, -N(R0)2, -NR0 -C(O)R0, -NR0-alquileno C1-6 -C(O)OR0, -NR0- C1-6 alquileno-C(O)N(R0)2, grupo arilo y heterociclo, donde el grupo arilo y el grupo heterociclo se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado;

grupo G: halógeno, oxo, -OR0, -O-halógeno alquilo C1-6, -N(R0)2, -NR0-C(O)R0, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R8)-alquileno C1-6-C(O)OR0, -C(O)NR0-alquileno C1-6-C(O)N(R0)2, cicloalquilo, grupo arilo y heterociclo, donde el grupo cicloalquilo se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo Q y el grupo arilo y el grupo heterociclo puede estar respectivamente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo P; grupo Ga: -O-arilo, -S(O)n-arilo, -C(O)-arilo, -NR0-C(O)-arilo, -C(O)NR0-arilo, -C(O)NR0-(alquileno C1-6 que se puede sustituir con -C(O)OR0)-arilo, y un grupo -C(O)NR0-heterociclo, donde el grupo arilo y el grupo heterociclo se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado;

R2 y R3: cada uno independientemente H, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6 , -OC(O)-R0, cicloalquilo, alquilen C1-6 cicloalquilo, arilo, alquilen-C1-6-arilo, grupo heterociclo o grupo alquilen C1-6-heterociclo, donde el grupo arilo y heterociclo en R2 y R3 se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado, respectivamente, o R2 y R3 combinados pueden formar un anillo de cicloalquilo o un heterociclo, que se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado, junto con los átomos de carbono a los que están unidos; R4: un grupo arilo o heterociclo, que pueden estar sustituidos respectivamente con un grupo seleccionado entre halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6 , -OR0, -O-halógeno alquilo C1-6 , oxo, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2 u O-arilo;

R5: alquilo C1-6 o halógeno de alquilo C1-6; y

R6: -H, alquilo C1-6 o halógeno de alquilo C1-6,

con la condición de que cuando R4 es fenilo no sustituido, al menos uno de R2 y R3 no es H,

donde cicloalquilo significa cicloalquilo C3-12,

arilo significa un arilo monocíclico a tricíclico C6-14, y un heterociclo significa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4 a 8 miembros, un heterociclo bicíclico de 8 a 14 miembros o un heterociclo tricíclico de 11 a 20 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/309891.

Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-1, Nihonbashi-honcho 2-chome, Chuo-ku Tokyo 103-8411 JAPON.

Inventor/es: HACHIYA, SHUNICHIRO, YOSHIHARA, KOUSEI, SHIN, TAKASHI, TERADA,YOH, SEO,Ryushi, KAMIKUBO,Takashi, MATSUURA,KEISUKE, OKU,MAKOTO, MUKAI, SANAGI,MASANAO, TAKAHASHI,TAISUKE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/16 (Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/404 (Indoles, p. ej. pindolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/41 (que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/08 (para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/427 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/454 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/34 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/407 (condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/403 (condensados con carbociclos, p. ej. carbazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/14 (para la homeostasia del calcio (vitamina D A61P 3/02; hormonas paratiroideas A61P 5/18; calcitonina A61P 5/22; osteoporosis A61P 19/10; metástasis oseas A61P 35/04))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/48 (Atomos de azufre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4025 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/09 (Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/541 (Tiazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/402 (substituidos por un grupo arilo en posición 1, p. ej. piretanida)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/20 (para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de la PTH)

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Fragmento de la descripción:

Derivado de pirrolidina o sus sales Campo técnico

La presente invención se refiere a medicamentos, particularmente a un agente terapéutico para enfermedades en las que está afectado el receptor de detección del calcio (CaSR), tal como hiperparatiroidismo.

Antecedente de la invención

La concentración extracelular de Ca2+ tiene un papel muy Importante en diversas funciones del organismo vivo que incluyen el mantenimiento de la vida. De esta manera, la concentración de Ca2+ en suero está estrictamente controlada en un intervalo muy estrecho por muchos mecanismos reguladores.

La hormona paratlroldea (PTH) es una hormona pollpeptídica producida en y secretada a partir de las glándulas paratiroideas y regula principalmente la concentración de Ca2+. Esta PTH aumenta la concentración de Ca2+ en suero acelerando la resorción ósea y acelerando la reabsorción del calcio en caso de problemas renales. El aumento de la concentración de Ca2+ en suero inhibe la secreción de PTH pero por el contrario, la disminución de la concentración de Ca2+ en suero acelera la secreción de PTH, de manera que se considera que la concentración de Ca2+ en suero está controlada, en un sentido, mediante un mecanismo de retroalimentación negativo.

En el hiperparatiroidismo en el que se produce una secreción excesiva de PTH de manera continua se incluyen el hiperparatiroidismo primario considerado debido a adenoma, hiperplasia, el cáncer que se produce en la propia glándula paratiroidea y el hiperparatiroidismo secundario producido por enfermedad renal crónica y similares.

Se ha notificado que muchos pacientes con enfermedad renal crónica padecían simultáneamente de hiperparatiroidismo secundario. El hiperparatiroidismo secundario es una de las enfermedades causantes de la osteodistrofia renal incluyendo la calcificación ectópica, y se considera una causa de la reducción de calidad de vida en pacientes con enfermedad renal crónica debido a fracturas de huesos, el dolor de huesos y similares y la muerte de pacientes con enfermedad renal crónica producida por una enfermedad cardiovascular considerada debida a una calcificación en el sistema cardiovascular. De esta manera, el hiperparatiroidismo secundario también es un gran problema en el campo clínico.

En el hiperparatiroidismo secundario producido por enfermedad renal crónica se produce una secreción excesiva de PTH debida a la reducción de la concentración de Ca2+ en suero producida por la disminución de la excreción de fósforo en el riñón y la reducción de vitamina D activa. Se considera que esta secreción excesiva de PTH se continúa y se agudiza debido a la reducción adicional de la función renal, hiperplasia paratiroidea, la resistencia del órgano diana de PTH y similares.

En la actualidad, el tratamiento de sustitución de la vitamina D se lleva a cabo principalmente como tratamiento interno para el hiperparatiroidismo secundario. Sin embargo, como las preparaciones de vitamina D aumentan la concentración de Ca2+ en suero, tienen un límite de administración, por lo que no se pueden utilizar para llevar a cabo un tratamiento suficiente. Basándose en lo anterior, la preocupación se ha dirigido hacia el desarrollo de un agente de tratamiento del hiperparatiroidismo secundario que tenga una elevada eficacia y no aumente la concentración de Ca2+ en suero.

El receptor de detección del calcio (CaSR) se clonó inicialmente como un receptor acoplado a una proteína G (GPCR) que puede detectar el Ca2+ extracelular en el paratiroidismo bovino (Referencia 1 no de patente). CaSR tiene como función alterar la concentración del Ca2+ intracelular detectando la concentración del Ca2+ extracelular, y de este modo regula la producción de moléculas relacionadas con la regulación del metabolismo del Ca2+, tipificada por PTH. Como hecho que respalda lo anterior, se han publicado muchos informes que indican que la mutación de activación o la mutación de inactivación de CaSR humano son una causa de la hipercalcemia o la hipocalcemia familiar. Además, se ha observado la reducción de la sensibilidad de la glándula paratiroidea para Ca2+ en el hiperparatiroidismo primario y secundario.

Se considera que un agente regulador agonístico de CaSR reduce PTH sin aumentar la concentración de Ca2+ en suero, aumentando la sensibilidad del Ca2+ a través de su acción directa tras el CaSR de la glándula paratiroidea. Recientemente, se ha notificado que un agente regulador agonístico de CaSR, cinacalcet, tiene actividad de inhibir la secreción de PTH aumentando la sensibilidad del Ca2+ de CaSR a través de su acción directa sobre el CaSR de la glándula paratiroidea (Referencias 2 y 3 no de patente). Se espera que cinacalcet sea un nuevo agente de tratamiento de hiperparatiroidismo que se pueda usar con una preparación de vitamina D como un medio terapéutico ya conocido, un aglutinante de fosfato que contiene Ca2+ que se ha utilizado con el fin de tratar la hiperfosfatemia y similares.

Sin embargo, se ha notificado que cinacalcet tiene una fuerte actividad inhibidora de CYP2D6 que es uno de los subtipos del citocromo p45 (CYP). Este CYP2D6 tiene también un importante papel en el metabolismo de diversos

fármacos utilizados en el campo clínico. Como cinacalcet inhibe CYP2D6, existe el riesgo de producir una interacción fármaco-fármaco (DDI) cambiando la farmacocinética de un fármaco a través del retraso del metabolismo de un fármaco metabolizado por CYP2D6 (Referencia no de patente

4). Basándose en lo anterior, la preocupación se ha dirigido hacia el desarrollo de un fuerte agente regulador de CaSR exento de actividad inhibidora de CYP2D6.

Se considera que el ARNm de CaSR se expresa en diversos tejidos que incluyen el riñón y la glándula paratiroidea, además de que la glándula paratiroidea es el principal tejido secretor de PTH y tiene diversos papeles fisiológicos.

Se espera que un agente que regula CaSR antagonlstica o agonísticamente (regulador de CaSR) pueda convertirse en un agente terapéutico de diversas enfermedades incluyendo enfermedades óseas y enfermedades de los órganos digestivos superiores e inferiores (Referencias no de patentes 5 y 6), diabetes mellitus (referencias no de patentes 7 y 8), hipo/hiperfunción de la pituitaria (Referencia 9 no de patente) y similares, además del hiperparatiroidismo anteriormente mencionado.

Con respecto al regulador de CaSR, existen dos informes de las Referencias de Patentes 1 y 2 siguientes.

En la Referencia de Patente 1, se describen compuestos representados por la fórmula (A) y la fórmula (B) siguientes que comprenden una amplia gama de compuestos. Sin embargo, como Ar, R y R3 no existe una descripción de la pirrolidina que es una característica de la invención.

X (Ar o R) x f - (Ar o R) Xm

ZN-----(Ar o X)

X (AroR) (AroX)

(ale)

H /

N-CH

\

(A) (B)

(En la fórmula, Ar, R y R3 representan los siguientes significados.

Ar: una sustancia hidrófoba.

R: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indenilo, indanilo o 2-, 3- o 4-piperidilo.

R3: un arilo monocfclico o bicíclico o cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos constituyentes del anillo, que puede estar sustituido.

Véase dicha referencia para otros signos).

Se describe un compuesto representado por la fórmula (C) siguiente en la referencia de Patente 2 publicada tras la fecha de prioridad de la presente solicitud. Sin embargo, en el compuesto representado por la fórmula (C), el grupo amino está unido directamente a un anillo que contiene nitrógeno.

R-X-N'

(Véase dicha referencia para los signos).

-N

(CH2)n

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un derivado de pirrolidina representado por la fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

los signos en la fórmula tienen los siguientes significados:

Ay B: cada uno independientemente -C(R7)(R7a)- o -C(O)-,

R'y R7a: cada uno independientemente -H, alquilo C-ue, arilo o -C(O)OR;

R°: -H o alquilo C-ue;

X: enlace simple, *-C()-, *-OC()-, *-N(R8)C()- o *-S()n-, donde * representa unido a R1;

R8: -H o alquilo C-ue, n: , 1 o 2,

R1: -H, o alquilo C1.12, alquenilo C2-6, arilo, grupo heterociclo o cicloalquilo,

donde alquilo C1.12 y alquenilo C2.6 se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo G o grupo Ga siguientes;

donde el grupo arilo y heterociclo se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo P siguiente;

donde el grupo cicloalquilo se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo Q siguiente;

grupo P: halógeno, nitro, ciano, alquilo C-ue, halógeno alquilo Cve, -C(OH)(haloalquilo Ci.e)2, alquileno C1-6 -

C(O)OR, alquenileno C2-6-C(O)OR, alquileno Ci.6-C()N(R°)2, alquileno-O-Ci-e - C(O)OR,

alquileno-Ci-6-C(O)N(R)2, -OR°, -O-halógeno alquilo Ci_6, -N(R°)2, -NR-C(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2,

-C()NR°-Ci-6 alquileno-C(O)OR, -C(O)NR-Ci.e alquileno-C(O)N(R)2, -C(O)NR-S(O)2-alqullo Ci.6, arilo,

alquilen-Ci_6-arilo, -O-arilo, -S()2NH2, -S()n-arilo y grupo heterociclo, donde el grupo arilo y el grupo heterociclo

se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa siguiente;

grupo Pa: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.6, halógeno alquilo Ci_6, -OR , -O-halógeno alquilo Ci.6, oxo, -C(O)OR

y -C()N(R°)2;

grupo Q: alquilo Ci.6l -OR°, -O-halógeno alquilo Cve, oxo, -C(O)OR, - C(O)N(R)2- -N(R°)2, -NR° -C(O)R, -NR°-alquileno C1.6 -C(O)OR, -NR°- Cve alquileno-C()N(R°)2, grupo arilo y heterociclo, donde el grupo arilo y el grupo heterociclo se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado;

grupo G: halógeno, oxo, -OR°, -O-halógeno alquilo Ci_6, -N(R°)2 -NR-C(O)R°, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C()N(R8)-alquileno Ci-6-C()OR°, -C(O)NR-alquileno Ci.6-C()N(R°)2, cicloalquilo, grupo arilo y heterociclo, donde el grupo cicloalquilo se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo Q y el grupo arilo y el grupo heterociclo puede estar respectivamente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo P; grupo Ga: -O-arilo, -S()n-arllo, -C()-arilo, -NR-C(O)-arilo, -C(O)NR-arilo, -C(O)NR-(alquileno Ci.6 que se puede sustituir con -C(O)OR)-arilo, y un grupo -C(O)NR-heterociclo, donde el grupo arilo y el grupo heterociclo se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado;

R2 y R3: cada uno independientemente H, alquilo C-ue, halógeno alquilo C1.6, -OC(O)-R, cicloalquilo, alquilen Ci^ cicloalquilo, arilo, alquilen-Ci_6-arilo, grupo heterociclo o grupo alquilen Ci-6-heterociclo, donde el grupo arilo y heterociclo en R2 y R3 se puede sustituir con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado, respectivamente, o R2 y R3 combinados pueden formar un anillo de cicloalquilo o un heterociclo, que se puede sustituir respectivamente con un grupo seleccionado entre el grupo Pa anteriormente mencionado, junto con los átomos de carbono a los que están unidos; R4 *: un grupo arilo o heterociclo, que pueden estar sustituidos respectivamente con un grupo seleccionado entre halógeno, nitro, ciano, alquilo C1.6, halógeno alquilo C1.6, -OR°, -O-halógeno alquilo C-ue, oxo, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 u O-arilo;

R5: alquilo C-ue o halógeno de alquilo C-ue; y R6: -H, alquilo C-ue o halógeno de alquilo C-ue,

con la condición de que cuando R4 es fenilo no sustituido, al menos uno de R2 y R3 no es H, donde cicloalquilo significa cicloalquilo C3-12,

arilo significa un arilo monocíclico a tricíclico Ce-14, y un heterociclo significa un heterociclo saturado, insaturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4 a 8 miembros, un heterociclo bicíclico de 8 a 14 miembros o un heterociclo tricíclico de 11 a 2 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1, donde

A y B son -CH2-,

R1-X- es H2C- alquileno Ci_6- OC(O)-; H2C- alquileno Ci_6- C(O)-; (cicloalquilo sustituido con -C2H)-C()-;

(cicloalquilo sustituido con -C2H)-C()-; fenilo que está sustituido con -CO2H y se puede sustituir con un grupo

seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, halógeno de alquilo Cve y -O-alquilo C-ue; (fenilo que está

,2

«)

sustituido con -CO2H y se puede sustituir adicionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, halógeno de alquilo Cve y-O- alquilo Ci.e)-C()-; o (fenilo que está sustituido con -C2H y se puede sustituir adicionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, halógeno de alquilo C1-6 y-O- alquilo Ci_6)-NHC()-, R2 es fenilo que se puede sustituir con un grupo seleccionado entre la clase que consiste en halógeno, alquilo Ci_6 o halógeno de alquilo Cve,

R3 es -H,

R4 es arilo que se puede sustituir con -O- alquilo Ci-e, y R5 es metilo.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-({[(1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico,

Ácido

3-((5-{[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenil-pirrolidin-1 -il]carbonil}-2-furil)tiofeno-2-carboxflico,

Ácido 6-{((3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]pirrolidin-1-il]-6-oxohexano¡co,

Ácido 4-[((3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]benzoico,

Ácido 3,3-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1-( 1-naftil)etil]amino}metil)-4-fen¡lpirrol¡din-1 -il]-5-oxopentanoico,

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naft¡ll)et¡ll]am¡no}met¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡din-1-il]carbonií}amino)benzo¡co,

Ácido 2,2-dimetil-5-[(3S,4S)-3-({[( 1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]-5-oxopentanoico,

Ácido 4-[({((3S,4S)-3-({[( 1 R)-1 -(1-naftil)etil]amino}metil)-4-[3-(trifluoromet¡l)fenil]pirrolidin-1 -il}- carbon¡l)oxi]-benzo¡co,

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-(3-fluorofenil)-4-({[(1 R)-1-( 1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1 -il]carbonil}oxi)benzoico,

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[( 1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1 -il]carbonil}oxi)benzoico,

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-(2,3-difluorofenil)-4-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)etil]amino}metil)p¡rrolid¡n-1 -il]carbonil}oxi)benzoico, Ácido 3,5- difluoro-4-[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1 -il]benzoico,

Ácido 3-metoxi-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fen¡lpirrol¡din-1-il]carbonil}am¡no)- benzoico, Ácido 4-({{[((3S,4S)-3-({[1 -(1 -benzotien-3-il)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolid¡n-1 -il]carbonil}oxi)benzo¡co,

Ácido 5-[((3S,4S)-3-(3-fluorofenil)-4-({[(1 R)-1-( 1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-2,2-dimetil-5-oxo- pentanoico, Ácido

3-metoxi-4-({[(3S,4S)-3-(3-met¡lfenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}met¡l)p¡rrolidin-1-¡l]carbonil}amino)benzoico, Ácido 3,5-difluoro-4-[(3S,4S)-3-(3-metilfenil)-4-({[(1 R)-1 -(1 -naftil)et¡l]amino}met¡l)pirrolidin-1-il]- benzoico,

(1 R)-1 -(1 -naftill)-N-({(3S,4S)-4-fenil-1-[4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]pirrolidin-3-il}metil)etanamina,

Ácido 3-metil-4-({[(3S,4S)-3-({[(1 R)-1 -(1 -naftill)et¡l]am¡no}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)- benzoico, Ácido 3-cloro-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naft¡l)et¡l]am¡no}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico,

Ácido 3- fluoro-4-({[(3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naft¡l)etil]am¡no}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}amino)benzoico,

Ácido

5-[((3S,4S)-3-(2,3-d¡fluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftill)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-2,2-dimetil-5-oxopentanoico,

X

Ácido 4-[((3S,4S)-3-(2,3-difluorofenil)-4-({[( 1 R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]-3,5- difluorobenzoico.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1, que es

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)-4-fenilpirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la reivindicación 1, que es

Ácido 4-({[((3S,4S)-3-(3-fluorofenil)-4-({[(1R)-1-(1-naftil)etil]amino}metil)pirrolidin-1-il]carbonil}oxi)benzoico.

6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del hiperparatiroidismo, la osteodistrofia renal o la hipercalcemia.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para us uso en el tratamiento del hiperparatiroidismo.

1. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de la osteodistrofia renal.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de la hipercalcemia.