COMPUESTOS DE PIRIDIMINA SUSTITUIDOS CON FENILO UTILES COMO INHIBIDORES DE QUINASAS.

Un compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/003659.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD,PRINCETON NJ 08543-4000.

Inventor/es: LEFTHERIS, KATERINA, HE, LIQI, SEITZ, STEVEN, P., VACCARO, WAYNE, LIN,SHUQUN, WROBELSKI,STEPHEN,T, LIN,TAI-AN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61P29/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo útiles como inhibidores de quinasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo, más particularmente a compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo útiles para tratar afecciones asociadas a quinasas, tales como afecciones asociadas a quinasas p38. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención, útil para tratar afecciones asociadas a quinasas, tales como afecciones asociadas a quinasas p38, y a los compuestos para uso en procedimientos de inhibición de la actividad de quinasa, en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las proteínas quinasas, una clase de enzimas que fosforilan proteínas, participan en una amplia variedad de procedimientos, que incluyen el ciclo celular y las rutas de señalización celular. Ejemplos de proteínas quinasas incluyen quinasas p38 y quinasas LIM.

Un gran número de citoquinas participan en la respuesta inflamatoria, que incluyen IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a. La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-a participan en una amplia variedad de enfermedades que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut. 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem. 6:807-823 (1999)]. Los síntomas en pacientes humanos indican que los antagonistas de proteínas de citoquinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal para TNF-a (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol. 34:334-342 (1995)] y proteína de fusión receptor de TNF-a soluble-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med. 130:478-486 (1999)].

La biosíntesis de TNF-a se produce en muchos tipos de célula en respuesta a un estímulo externo tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. Los mediadores importantes de la producción de TNF-a incluyen las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP), una familia de proteínas quinasas Ser/Thr que activan sus sustratos mediante fosforilación. Las quinasas MAP se activan en respuesta a diversos estímulos de estrés que incluyen, pero no se limitan a, citoquinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta y choque osmótico.

Una quinasa MAP importante es la quinasa p38, también conocida como proteína de unión a fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (CSBP) o IK. La activación de p38 requiere la fosforilación dual por quinasas quinasa MAP aguas arriba (MKK3 y MKK6) en treonina y tirosina dentro de un motivo de Thr-Gly-Tyr característico de isozimas p38. Hay cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38-a, p38ß, p38? y p38d. Las isoformas a y ß se expresan en células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y ß en células da como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-a. Por tanto, la administración de inhibidores de p38a y ß en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha demostrado que tales inhibidores son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por consiguiente, las enzimas p38 cumplen una función importante en procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-a.

Los compuestos que según se informa inhiben la quinasa p38 y citoquinas tales como IL-1 y TNF-a para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se desvelan en las patentes de EE.UU. nº 6.277.989 y 6.130.235 de Scios, Inc; las patentes de EE.UU. nº 6.147.080 y 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc; las patentes de EE.UU. nº 6.251.914, 5.977.103 y 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; las patentes de EE.UU. nº 5.932.576 y 6.087.496 de G.D. Searle & Co.; los documentos WO 00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; el documento WO 01/34605 de Johnson & Johnson; el documento WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de quinasas p38); el documento WO 00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo fin); el documento WO 00/12497 (trata la relación entre inhibidores de quinasas p38); el documento WO 00/12074 (compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38), la solicitud de publicación de patente de EE.UU. nº US2002/0010170 A1, patente de EE.UU. nº 6.670.357 (compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de quinasas p38); el documento WO 03/0099820 (compuestos de pirazolo-pirimidina sustituidos con anilina útiles para tratar afecciones asociadas a quinasas p38); y el documento WO 04/071440 (compuestos basados en tiazolilo útiles para tratar afecciones asociadas a quinasas p38).

La metástasis de células cancerosas implica la modulación de rutas de señales que regulan el citoesqueleto de actina. La cofilina, una proteína de unión a actina, actúa de regulador de la dinámica de la actina promoviendo la despolimerización de la F-actina. Se ha identificado que quinasas tales como quinasa LIM 1 (LIMK1) y quinasa LIM 2 (LIMK2) participan en rutas de señales que afectan la dinámica de la actina desactivando la cofilina. Se ha encontrado la sobreexpresión de LIMK1 en líneas de células de cáncer de mama y próstata invasivas [Yoshioka y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 100(12) 7247-7252 (2003); Davila y col., J. Biol. Chem. 278(38) 36868-36875 (2003)]. Se ha encontrado que la supresión de la expresión de LRVIK 2 limita la migración de células de fibrosarcoma humano [Suyama y col., J. Gene Med. 6:357-363 (2004). Por consiguiente, se ha sugerido la inhibición de las enzimas LIMK1 y/o LIMK2 como dianas para tratar cáncer, incluyendo la reducción o la prevención de metástasis.

La presente invención proporciona ciertos compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo útiles como inhibidores de quinasas, particularmente quinasas p38a y ß, y/o quinasas LIM, tales como quinasa LIM 1 y/o quinasa LIM 2. El documento JP2001089452 de Sankyo Co. Ltd. publicado el 3 de abril de 2001 en japonés desvela ciertos compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo. El documento JP2003206230 de Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. publicado el 22 de julio de 2003 en japonés desvela compuestos heterocíclicos de ciano que incluyen ciertos compuestos de cianopirimidina sustituidos con fenilo como fármaco bloqueante de canales de calcio. Un procedimiento para tratar un trastorno dependiente o sensible a quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y un procedimiento para tratar trastornos virales usando 4-heteroarilpirimidinas 2-sustituidas se desvelan en la patente de EE.UU. nº 6.531.479 y el documento WO 2004/043467, respectivamente, de Cyclacel Ltd. Los compuestos de pirazol, que incluyen ciertos compuestos de pirimidina sustituidos con fenilo, útiles como inhibidores de proteínas quinasas se desvelan en el documento WO 02/22607 concedido a Vertex Pharmaceuticals Incorporated.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de fórmula (I)


en la que:

dos de X1, X2 y X3 son N, y el restante de X1, X2 y X3 es -CR1;

R1 es hidrógeno o -CN;

n es cero, 1, 2 ó 3; y

en la que Z, R2, R5 y R6 se definen más adelante en este documento, y

G denota


La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I), y a los compuestos para uso en el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de quinasa, tal como p38 (a y ß).

Descripción detallada de la invención

Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a ese grupo o término por toda la presente memoria descriptiva individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

Los términos alquilo y alq se refieren a un radical (hidrocarburo) alcano de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo,...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)


enantiómeros, diaestereómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que:

quaddos de X1, X2 y X3 son N, y el restante de X1, X2 y X3 es -CR1; quadR1 es hidrógeno o -CN; quadn es cero, 1, 2 ó 3; quadcada R2 es independientemente alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, -OR4, -SR4, -CO2R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -S(=O)R6, -SO2R6, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -NR4SO2R6, -NR4C(=O)R5, -NR4CO2R5, -NR4C(=O)NR5R6, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; quadcada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; quadcada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo y/o cicloalquilo sustituido; quaden la que cuando R4 y R5 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R4 y R5 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; quadcada R6 es independientemente alquilo C1-8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo sustituido; quaden la que cuando R5 y R6 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R5 y R6 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; quadZ es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, -OR7, -SR7, -CO2R7, -C(=O)NR7R8, -NR7R8, -S(=O)R9, -SO2R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2NR8R9, -NR7SO2R9, -NR7C(=O)R8, -NR7CO2R8, -NR7C(=O)NR8R9, halógeno, ciano, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; quadR7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; quadR8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; quaden la que cuando R7 y R8 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R7 y R8 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros de anillo; quadR9 es alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; y quaden la que cuando R8 y R9 son alquilo y están unidos al mismo átomo, R8 y R9 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros;

en la que, en las anteriores definiciones:

quadalquilo sustituido denota un grupo alquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible sobre la cadena de alquilo lineal o ramificada, con uno o más grupos Y; quadcicloalquilo sustituido denota un grupo cicloalquilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, oxo (=O) y Y; quadalquenilo sustituido denota un grupo alquenilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y Y; quadalquinilo sustituido denota un grupo alquinilo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y Y; quadarilo sustituido denota un grupo arilo sustituido, en cualquier punto de unión sobre cualquier anillo, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido y Y; quadheterociclo sustituido denota un grupo heterociclo sustituido, en cualquier punto de unión disponible, con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, oxo (=O) y Y; quadcicloalquilo denota un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 3 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo; quadarilo denota un grupo seleccionado de

quadheterociclo denota un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 16 miembros completamente saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono del anillo heterocíclico pueden sustituirse, si la valencia lo permite, con un grupo carbonilo y en el que cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados; quaden el que quadY denota halógeno, Cl3, CF3, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -O-arilo, -O-heterociclo, -O-alquilen C1-C10-arilo, alquiltio C1-C6, carboxi (es decir, -COOH), alcoxi C1-C6-carbonilo (es decir, -C(=O)-O-alquilo C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi (es decir, -O-C(=O)-alquilo C1-C6), arilo, heterociclo, cicloalquilo, -NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -C(=O)NRcRd, -NReC(=O)NRcRd, -NReC(O)2-NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, -N(Re)P(O)2NRcRd, -SRf, -S(=O)Rg, -S(O)2Rg, -NReS(O)2-Rg, -P(O)2-Rg, -NReP(O)2-Rg, -NReC(=O)Rf, -NReC(O)2Rf, -OC(=O)Rf, -OC(=O)ORf, - C(=O)ORf o -C(=O)Rf quaden el que cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y heterociclo, quadRe es hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo, quadRf es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo o heterociclo, quadRg es alquilo C1-C6, arilo o heterociclo, quaden los que cada uno de los grupos alquilo C1-C6, arilo o heterociclo en Rc, Rd, Re, Rf y Rg puede estar opcionalmente sustituido a su vez con de uno a cuatro grupos adicionales seleccionados de Rk, -O-Rk, ciano, nitro, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, -NRkRm, -OC(=O)NRkRm, -C(=O)NRkRm, -NRkC(=O)Rm, -SRk, -S(=O)Rn, -S(O)2Rn, -OC(=O)Rk, -C(=O)ORk, -C(=O)Rk, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi, quado alquilo C1-C6 sustituido con de uno a dos de -O-Rk, ciano, nitro, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, -NRkRm, -OC(=O)NRkRm, -C(=O)NRkRm, -NRkC(O)Rm, -SRk, -S(=O)Rn, -S(O)2Rn, -OC(=O)Rk, -C(=O)ORk, -C(=O)Rk, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi, quaden los que Rk y Rm se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6 y aminoalquilo C1-C6, y quadRn es alquilo C1-C6;

con la condición que:

(a) n es 1, 2 ó 3 cuando R1 es -CN; (b) R2 no es fenoxi opcionalmente sustituido unido a la posición para del anillo de fenilo; (c) R7 no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, alquiltriazolilo sustituido, indazolilo o indazolilo sustituido cuando Z es -NR7R8; (d) Z no es NR7R8 cuando R1 es -CN; y (e) n es 1, 2 ó 3 cuando Z es fenilo sin sustituir.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que X2 y X3 son N y X1 es -CR1.

3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que Z es -NR7R8, -NR7SO2NR8R9, piridilo o piridilo sustituido.

4. El compuesto según la reivindicación 1

quaden el que: quadZ es -NR7R8 o piridilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R10; quadR7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; quadR8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; quaden el que cuando R7 y R8 son alquilo y/o alquilo sustituido y están unidos al mismo átomo, R7 y R8 pueden estar opcionalmente ligados juntos para formar un heterociclo o heterociclo sustituido de cuatro, cinco o seis miembros; y quadcada R10 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo y/o alquinilo C2-C12 sustituido; con la condición que: (a) n es 1, 2 ó 3 cuando R1 es -CN; (b) R7 no es pirazolilo, pirazolilo sustituido, indazolilo, indazolilo sustituido o alquiltriazolilo sustituido cuando Z es -NR7R8; y (c) Z no es -NR7R8 cuando R1 es -CN.

5. El compuesto según la reivindicación 4 en el que X2 y X3 son N y X1 es -CR1.

6. El compuesto según la reivindicación 4 en el que Z es -NR7R8, piridilo o piridilo sustituido.

7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.

9. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o cáncer.

10. Un compuesto como se define en la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, trastornos neurodegenerativos, enfermedades virales y afecciones por reperfusión por isquemia.

11. Un compuesto como se define en la reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que la artritis es artritis reumatoide.

13. Un compuesto según la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de aterosclerosis.

14. Un compuesto según la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de psoriasis.


 

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