Compuestos de piperidina 3,5-sustituida como inhibidores de renina.

Compuesto de la fórmula I'

en la que

R1 es alquilo no sustituido o sustituido

, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido;

R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

R3 es hidrógeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido;

R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, que puede estar no sustituido o sustituido;

R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido o alcoxilo no sustituido;

R7 y R8 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o halógeno; y

T es metileno o carbonilo;

en donde heterociclilo es un resto heterocíclico mono o bicíclico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/012581.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Lichtstrasse, 35 4056 Basel SUIZA.

Inventor/es: IRIE, OSAMU, MOGI, MUNETO, EHARA,TAKERU, KANAZAWA,TAKANORI, YOKOKAWA,FUMIAKI, GROSCHE,PHILIPP, IWAKI,Yuki, SUZUKI,MASAKI, KAWAKAMI,SHIMPEI, KONISHI,KAZUHIDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4535 (conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. pizotifeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/454 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/453 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/60 (Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4525 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de piperidina 3, 5-sustituida como inhibidores de renina La invenciïn se refiere a compuestos de piperidina 3, 5-sustituida, a estos compuestos para utilizarse en el diagnïstico y en el tratamiento terapïutico de un animal de sangre caliente, especialmente para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase para la preparaciïn de una formulaciïn farmacïutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones farmacïuticas que comprenden un compuesto de piperidina 3, 5-sustituida y/o a un mïtodo de tratamiento, que comprende administrar un compuesto de piperidina 3, 5-sustituida, a un mïtodo para la fabricaciïn de un compuesto de piperidina 3, 5-sustituida y a productos intermedios novedosos y etapas parciales para su sïntesis.

El documento WO 97/18813 (Merck) describe compuestos que inhiben la farnesil-proteïna transferasa (FTasa) y la farnesilaciïn de la proteïna oncogïnica Ras.

El documento WO 2005/061457 (Speedel) describe derivados de piperidina sustituida novedosos adecuados como inhibidores de renina.

El documento WO 2005/051911 (Novartis) describe derivados de 4-fenilpiperidina como inhibidores de renina.

Park et al. (Tetrahedron Letters, vol. 44, nïmero 8, pïginas 1611-1614) describen una sïntesis eficaz de ïcido 3 (S) -aminopiperidin-5 (R) -carboxïlico como 1, y’-diaminoïcido cïclico.

Danieli et al. (Synthetic Communications, 27 (1) , 69-77, 1997) describen una sïntesis rïpida de 1-bencil-cis-piperidin3, 5-dicarboxilato de dimetilo.

La presente invenciïn se refiere a un compuesto de la fïrmula I’:

en donde:

R1 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido;

R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo; 40 R3 es hidrïgeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido;

R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo; 45

o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrïgeno, que puede estar no sustituido o sustituido;

R6 es hidrïgeno, halïgeno, alquilo no sustituido o alcoxilo no sustituido; 50 R7 y R8 son, independientemente uno del otro, hidrïgeno o halïgeno; y

T es metileno o carbonilo;

en donde heterociclilo es un resto heterocïclico mono o bicïclico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto de la fïrmula I

en donde:

R1 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido;

R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

R3 es hidrïgeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido;

R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrïgeno, que puede estar no sustituido o sustituido; y

T es metileno o carbonilo (C (=O) ) ;

en donde heterociclilo es un resto heterocïclico mono o bicïclico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la presente invenciïn exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por

consiguiente, los compuestos de la fïrmula I’ o I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo este tïrmino tambiïn la profilaxis) de uno o mïs trastornos o enfermedades especialmente seleccionadas de las enfermedades dadas con detalle mïs adelante, especialmente siempre que tales enfermedades puedan ser moduladas (mïs especialmente influenciadas de una manera benïfica) mediante la inhibiciïn de la renina.

Mïs adelante se enumeran las definiciones de diferentes tïrminos utilizados para describir los compuestos de la presente invenciïn, asï como su uso y sïntesis, materiales de partida e productos intermedios y similares. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, mïs de una o todas las expresiones o sïmbolos generales utilizados en la presente descripciïn y que por lo tanto produzcan las realizaciones preferidas de la invenciïn, se aplican preferiblemente a los tïrminos tal como se utilizan a travïs de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en casos especïficos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo mïs grande.

El tïrmino “inferior” o “C1-C7” define un resto con hasta e incluyendo como mïximo 7, especialmente hasta e incluyendo como mïximo 4 ïtomos de carbono, estando este resto ramificado (una o mïs veces) o de cadena lineal y unido mediante un carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o C1-C7, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o nheptilo o preferiblemente alquilo C1-C4, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.

Halo o halïgeno es preferiblemente flïor, cloro, bromo o yodo, mïs preferiblemente flïor, cloro o bromo. Si no se menciona de una manera explïcita o implïcita de otra manera, halïgeno tambiïn puede significar mïs de un sustituyente de halïgeno en restos tales como alquilo, alcanoïlo o similares (por ejemplo, en trifluorometilo, trifluoroacetilo) .

Alquilo no sustituido o sustituido es preferiblemente alquilo C1-C20, mïs preferiblemente alquilo C1-C7, que es de cadena lineal o ramificado (una o donde sea apropiado, mïs veces) , que no estï sustituido o estï sustituido con uno

o mïs, por ejemplo hasta tres restos seleccionados de heterociclilo no sustituido o sustituido tal como se describe mïs adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo) , tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3- (alquilo C1-C7) -oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo,

tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, (mïs preferiblemente) isoquinolinilo, quinolinilo o especialmente indolilo, cada uno de los cuales no estï sustituido o estï sustituido tal como se describe mïs adelante para heterociclilo no sustituido o sustituido, por ejemplo por de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo, halïgeno, tal como cloro, alquilo C1-C7, tal como metilo, ciano y alcanoïlo C1-C7, tal como acetilo; de cicloalquilo no sustituido o sustituido tal como se describe mïs adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales no estï sustituido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fïrmula I’

en la que R1 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o 10 sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido;

R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o 15 sustituido o acilo;

R3 es hidrïgeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido;

R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o 20 sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrïgeno, que puede estar no sustituido o sustituido;

R6 es hidrïgeno, halïgeno, alquilo no sustituido o alcoxilo no sustituido;

R7 y R8 son, independientemente uno del otro, hidrïgeno o halïgeno; y

T es metileno o carbonilo;

en donde heterociclilo es un resto heterocïclico mono o bicïclico;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo. 35

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 que tiene una estructura segïn la fïrmula I

en la que R1 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido;

R2 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo; R3 es hidrïgeno, arilo no sustituido o sustituido o alquilo no sustituido o sustituido;

R4 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heterociclilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrïgeno, que puede estar no sustituido o sustituido; y

T es metileno o carbonilo; en donde heterociclilo es un resto heterocïclico mono o bicïclico;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 2 en el que R1 es alquilo no sustituido o sustituido o cicloalquilo no sustituido o sustituido; R2 es alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido o heterociclilo mono o bicïclico no sustituido o sustituido; R3 es hidrïgeno o alquilo no sustituido o sustituido, R4 es alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o acilo;

o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrïgeno, que puede estar no sustituido o sustituido; y

T es carbonilo (C (= O) ) ;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo;

4. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

en el que los restos T-NR1R2 y NR3R4 estïn unidos en configuraciïn cis con respecto a la piperidina central, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que los restos T-NR1R2 y NR3R4 estïn unidos en configuraciïn trans con respecto al anillo de piperidina central, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4 que tiene la configuraciïn mostrada en la siguiente fïrmula IA o I’A,

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en las que R1, R2, T, R3 y R4 son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

7. Compuesto segïn la reivindicaciïn 4 que tiene la configuraciïn mostrada en la siguiente fïrmula IB o l’B,

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en las que R1, R2, T, R3 y R4 son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

8. Compuesto segïn la reivindicaciïn 5 que tiene la configuraciïn mostrada en la siguiente fïrmula IC o I’C,

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en las que R1, R2, T, R3 y R4 son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

9. Compuesto de la fïrmula I segïn la reivindicaciïn 5 que tiene la configuraciïn mostrada en la siguiente fïrmula ID o I’D,

o una sal farmacïuticamente aceptable sal del mismo, en las que R1, R2, T, R3 y R4 son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

10. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8 o fenil-alquilo C1-C7;

R2 es pirimidilo, piridilo, fenil-alquilo C1-C7, naftil-alquilo C1-C7, piridil-alquilo C1-C7, indolil-alquilo C1-C7, 1Hpirrolo[2, 3-b]piridil-alquilo C1-C7, quinolinil-alquilo C1-C7, 1H-piridin-2-onil-alquilo C1-C7, tiofenil-alquilo C1-C7, cromanil-alquilo C1-C7, 2, 3-dihidro-benzofuranil-alquilo C1-C7, fenilo.

4. benzo[1, 4]oxazin-3-onilo, 3, 4dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazilo, 3, 4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, o es acilo tal como fenil-carbonilo o indolilcarbonilo en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]piridilo, quinolinilo, 1H-piridin2-onilo, tiofenilo, cromanilo, 2, 3-dihidro-benzo-furanilo, 3, 4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, 3, 4-dihidro-2Hbenzo[1, 4]oxazilo .

4. benzo[1, 4]oxazin-3-onilo mencionados para R2 hasta ahora como sustituyente o parte de un sustituyente estïn no sustituidos o sustituidos con uno o mïs restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, fenilo, fenilo que estï mono, di o tri-sustituido con halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7 y/o alquilo C1-C7; halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, ciano, alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-amino-alquilo C1-C7, alcanoil C1-C7-amino, N-monoalcoxi C1-C7-alquil C1-C7-aminocarbonilo, alcanoïlo C1-C7, alcoxi C1-C7-alcanoïlo C1-C7, amino-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7-alcoxilo C1-C7;

R3 es hidrïgeno, alquilo C1-C7;

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

- alquilo C4-C10 ramificado, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o mïs grupos que consisten en:

heterociclilo no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento, arilo no sustituido o sustituido; halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, hidroxi-alcoxilo C1-C7 y N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) -aminocarbonilo; N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) amino, aminocarbonilo o ciano;

- alquilo C1-C7 de cadena lineal que puede estar unido al carbono terminal o no terminal y que puede estar no sustituido o sustituido con uno o mïs, tal como uno o dos del grupo que consiste en:

heterociclilo no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento; arilo no sustituido o sustituido; cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento; halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, hidroxi-alcoxilo C1-C7, N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) -amino y N-mono o N, N-di (alquil C1-C7) -aminocarbonilo;

- cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento,

- arilo no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento,

- heterociclilo no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento, o

- acilo;

o R3 y R4 forman juntos un anillo de pirrolidina o piperidina que estï no sustituido o sustituido con hasta cuatro restos seleccionados de alquilo C1-C7, hidroxilo, halïgeno, hidroxi-alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7 y ciano; y

T es carbonilo o metileno;

en donde heterociclilo es un resto heterocïclico mono o bicïclico o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

11. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R1 es alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;

R2 es pirimidilo, piridilo, fenil-alquilo C1-C7, naftil-alquilo C1-C7, piridil-alquilo C1-C7, indolil-alquilo C1-C7, 1Hpirrolo[2, 3-b]piridil-alquilo C1-C7, quinolinil-alquilo C1-C7, 1H-piridin-2-onil-alquilo C1-C7, tiofenil-alquilo C1-C7, cromanil-alquilo C1-C7, 2, 3-dihidro-benzofuranil-alquilo C1-C7, fenilo.

4. benzo[1, 4]oxazin-3-onilo, 3, 4dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazilo, 3, 4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, o es acilo tal como fenil-carbonilo o indolilcarbonilo en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]piridilo, quinolinilo, 1H-piridin2-onilo, tiofenilo, cromanilo, 2, 3-dihidro-benzo-furanilo, 3, 4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, 3, 4-dihidro-2Hbenzo[1, 4]oxazilo .

4. benzo[1, 4]oxazin-3-onilo mencionados para R2 hasta ahora como sustituyente o una parte de un sustituyente estïn no sustituidos o sustituidos con uno o mïs restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, fenilo, fenilo que estï mono, di o tri-sustituido con halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7 y/o alquilo C1-C7; halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, ciano, alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-amino-alquilo C1-C7, alcanoil C1-C7-amino, N-monoalcoxi C1-C7-alquil C1-C7-aminocarbonilo, alcanoïlo C1-C7, alcoxi C1-C7-alcanoïlo C1-C7, amino-alquilo C1-C7 y alcoxi C1-C7-alcoxilo C1-C7;

R3 es hidrïgeno, alquilo C1-C7;

R4 se selecciona del grupo que consiste en:

- alquilo C4-C10 ramificado, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o mïs grupos que consisten en:

pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, piridilo o pirimidinilo no sustituidos; fenilo no sustituido; halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, hidroxi-alcoxilo C1-C7, y N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) -aminocarbonilo; N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) -amino, aminocarbonilo o ciano;

- alquilo C1-C7 de cadena lineal que puede estar unido al carbono terminal o no terminal y que puede estar no sustituido o sustituido con uno o mïs, tal como uno o dos del grupo que consiste en:

pirazilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, piridilo o pirrolidin-2-onilo no sustituidos; fenilo no sustituido; cicloalquilo C3-C8 no sustituido; halïgeno, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, hidroxi-alcoxilo C1-C7, N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) -amino y N-mono o N, N-di- (alquil C1-C7) -aminocarbonilo;

- cicloalquilo C3-C8 no sustituido o sustituido, que estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento,

- fenilo o indanilo no sustituidos o sustituidos, cada uno de los cuales estï no sustituido o sustituido tal como se describe en el presente documento,

- azepan-2-onilo, tetrahidropiranilo, 1 H-piridin-2-onilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo no sustituidos o sustituidos, que estïn no sustituidos o sustituidos tal como se describe en el presente documento, o

- (alquil no sustituido o sustituido, aril-alquil C1-C7 no sustituido o sustituido, heterociclil-alquil C1-C7 no sustituido o sustituido o cicloalquil-alquil C1-C7 no sustituido o sustituido) -sulfonilo;

o R3 y R4 forman juntos un anillo de pirrolidina o piperidina que estï no sustituido o sustituido con hasta cuatro restos seleccionados de alquilo C1-C7, hidroxilo, halïgeno, hidroxi-alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7 y ciano; y

T es carbonilo o metileno;

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R6 es F, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4.

13. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R7 y R8 son, independientemente uno del otro, F.

14. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que uno de R7 y R8 es hidrïgeno y

el otro es F. 20

15. Compuesto de la fïrmula I segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado de los compuestos de la fïrmula:

tal como se representa en la siguiente tabla:

ejemplos R1 R2 R3 R4

1 H

2 H

3 H

4 H

5 H

6 H

7 H

8 Me

9 Me

10 H

11 H

12 H

13 H

14 H

15 H

16 H

17 H

18 H

19 H

20 H

21 H

22 H

23 H

24 H

25 H

26 H

27 H

28 H

29 H

30 H

31 H

32 H

33 H

34 H

35 H

36 H

37 H

38 H

39 H

40 H

41 H

42 H

43 H

44 H

45 H

46 H

47 H

48 H

49 H

50 H

51 H

52 H

53 H

54 H

55 H

56 H

57 H

58 H

59 H

60 H

61 H

62 H

63 H

64 H

65 H

66 H

67 H

68 H

69 H

70 H

71 H

72 H

73 H

74 H

75 H

76 H

77 H

78 H

79 H

80 H

81 H

82 H

83 H

84 H

85 H

86 H

87 H

88 H

89 H

90 H

91 H

92 H

93 H

94 H

95 H

96 H

97 H

98 H

99 H

100 H

101 H

102 H

103 H

104 H

105 H

106 H

107 H

108 H

109 H

110 H

111 H

112 H

113 H

114 H

115 H

116 H

117 H

118 H

119 H

120 H

121 H

122 H

123 H

124 H

125 H

126 H

127 H

128 H

129 H

130 H

131 H

132 H

133 H

134 H

135 H

136 H

137 H

138 H

139 H

140 H

141 H

142 H

143 H

144 H

145 H

146 H

147 H

148 H

149 H

150 H

151 H

152 H

153 H

154 H

155 H

156 H

157 H

158 H

159 H

160 H

161 H

162 H

163 H Racemato

164 H

165 H

166 H Racemato

167 H

168 H

169 H

170 H

171 H

172 H

173 H

174 H

175 H

176 H

177 H

178 H

179 H

180 H

181 H

182 H

183 H

184 H

185 H

186 H

187 H

188 H

189 H

190 H

191 H racemato

192 H

193 H

194 H

195 H

196 H

197 H

198 H

199 H

200 H

201 H

202 H

203 H

204 H

205 H

206 H

207 H

208 H

209 H

210 H

211 H

212 H

213 H

214 H

215 H racemato

216 H

217 H

218 H

219 H

220 H

221 H

222 H

223 H mezcla cis-trans

224 H

225 H

226 H

227 H

228 H

229 H

230 H

231 H

232 H

233 H

234 H

235 H

236 H

237 H

238 H

239 H

240 H

241 H

242 H

243 H

244 H

245 H

246 H

247 H

248 H

249 H

250 H

251 H

252 H

253 H

254 H

255 H

256 H

257 H

258 H

259 H

260 H

261 H

262 H

263 H

264 H

265 H

266 H

267 H

268 H

269 H

270 H

271 H

272 H

273 H

274 H

275 H

276 H

277 H

278 H

279 H

280 H

281 H

282 H

283 H

284 H

285 H

286 H

287 H

288 H

289 H

290 H

291 H

292 H

293 H

294 H

295 H

296 H

297 H

298 H

299 H

300 H

301 H

302 H

303 H

304 H

305 H

306 H

307 H

308 H

309 H

310 H

311 H

312 H

313 H

314 H

315 H

316 H

317 H

318 H

319 H

320 H

321 H

322 H

323 H

324 H

325 H

326 H

327 H

328 H

329 H racemato

330 H

331 H

332 H

333 H

334 H

335 H

336 H

337 H

338 H

339 H

340 H

341 H

342 H

343 H

369 H

370 H

371 H

372 H

ejemplos R1 R2 R3, 4

344

345

346

347

ejemplo R1 R2 R3 R4

348 H

349 H

350 H

ejemplo R1 R2 R3 R4

351 H

ejemplos R1 R2 R3

352 H

353 H

354 H

355 H

356 H

357 H

ejemplo R1 R2 R3 R4

358 H

359 H

ejemplo R1 R2 R3 R4

360 H

ejemplo R1 R2 R3 R4

361 H

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, respectivamente.

16. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 12 seleccionado de los compuestos de la fïrmula:

tal como se representa en la siguiente tabla:

ejemplos R1 R2 R3 R4 Datos analïticos

1 H EM: [M+1]+ = 469 HPLC: AtRet = 2, 75

2 H EM: [M+1]+ = 483 HPLC: AtRet = 2, 88

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, respectivamente.

17. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1, 13 ï 14 seleccionado de los compuestos de la fïrmula:

tal como se representa en la siguiente tabla:

ejemplos R1 R2 R3 R4 Datos analïticos

1 H EM: [M+1]+ = 469 HPLC: AtRet = 2, 75

2 H EM: [M+1]+ = 483 HPLC: AtRet = 2, 88

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, respectivamente.

18. Compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el diagnïstico o el tratamiento terapïutico de un animal de sangre caliente.

19. Compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso segïn la reivindicaciïn 18 en el tratamiento de una enfermedad que 10 depende de la actividad de renina, especialmente hipertensiïn.

20. Compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn la reivindicaciïn 19 para su uso segïn la reivindicaciïn 18 en el tratamiento de hipertensiïn.

21. Uso de un compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricaciïn de una composiciïn farmacïutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina.

22. Uso de un compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn la reivindicaciïn 21 para el 20 tratamiento de hipertensiïn.

23. Formulaciïn farmacïutica, que comprende un compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y al menos un material de vehïculo farmacïuticamente aceptable.

24. Procedimiento para la fabricaciïn de un compuesto, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo dicho procedimiento a) hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula II, 30

en donde T es metileno o preferiblemente carbonilo, PG es un grupo protector y R3 y R4 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fïrmula III,

R1-NH-R2 (III)

en donde R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula IV,

en donde PG es un grupo protector y R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fïrmula V,

R3-NH-R4 (V)

en donde R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula IV; y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o mïs de los procedimientos mencionados anteriormente, convertir un 15 compuesto se pueda obtener de la fïrmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fïrmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fïrmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isïmeros de un compuesto de la fïrmula I en isïmeros individuales;

donde en cualquiera de los materiales de partida, ademïs de los grupos protectores especïficos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas unidas se retiran en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fïrmula I, o una sal del mismo.

25. Procedimiento para la fabricaciïn de un compuesto de la fïrmula VIIa o VIIb:

en las que PG es un grupo protector, con un alcohol R5OH, en el que R5 es alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula VI

en donde PG es tal como se define en las fïrmulas VIIa o VIIb, en presencia de un catalizador de amina quiral.

26. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 25 para la fabricaciïn de un compuesto de la fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

27. Procedimiento para la fabricaciïn de un compuesto de la fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula (VIIa)

en donde PG es un grupo protector y R5 es alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fïrmula III, 10 R1-NH-R2 (III) en donde R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener la amida deseada de la fïrmula VIII

que se somete a hidrïlisis del resto ïster para obtener un compuesto de la fïrmula IX

compuesto, o derivado activado del mismo, que puede a su vez hacerse reaccionar con un compuesto de la fïrmula V,

R3-NH-R4 (V)

en donde R3 y R4 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener un compuesto de la fïrmula X

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o mïs de los procedimientos mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fïrmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fïrmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isïmeros de un compuesto de la fïrmula I en isïmeros individuales;

donde en cualquiera de los materiales de partida, ademïs de los grupos protectores especïficos

mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o

resinas unidas se retiran en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente

de la fïrmula I, o una sal del mismo.

5

28. Procedimiento para la fabricaciïn de un compuesto de la fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable

del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula (VIIa)

10

en donde PG es un grupo protector y R5 es alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fïrmula V, 15 R3-NH-R4 (V)

en donde R3 y R4 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener la amida deseada de la fïrmula XI

que se somete a hidrïlisis del resto ïster para obtener un compuesto de la fïrmula XI

compuesto, o derivado activado del mismo, que puede a su vez hacerse reaccionar con un compuesto de la fïrmula III,

R1-NH-R2 (III)

en donde R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener un compuesto de la fïrmula XIII

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o mïs de los procedimientos mencionados anteriormente,

convertir un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I o una forma protegida del mismo en un

compuesto diferente de la fïrmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula

I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fïrmula

I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isïmeros de un compuesto de la

5 fïrmula I en isïmeros individuales;

donde en cualquiera de los materiales de partida, ademïs de los grupos protectores especïficos

mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o

resinas unidas se retiran en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente

10 de la fïrmula I, o una sal del mismo.

29. Procedimiento para la fabricaciïn de un compuesto de la fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable

del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo dicho procedimiento

15 hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula (VIIb)

en donde PG es un grupo protector y R5 es alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido, o un derivado 20 activado del mismo, con un compuesto de la fïrmula III,

R1-NH-R2 (III)

en donde R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 19; para obtener la amida deseada de la fïrmula XIV

que se somete a hidrïlisis del resto ïster para obtener un compuesto de la fïrmula XV

compuesto, o derivado activado del mismo, que puede a su vez hacerse reaccionar con un compuesto de la fïrmula V, 35 R3-NH-R4 (V)

en donde R3 y R4 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener un compuesto de la fïrmula XIII

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o mïs de los procedimientos mencionados anteriormente,

convertir un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I o una forma protegida del mismo en un

5 compuesto diferente de la fïrmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula

I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fïrmula

I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isïmeros de un compuesto de la

fïrmula I en isïmeros individuales;

10 donde en cualquiera de los materiales de partida, ademïs de los grupos protectores especïficos

mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o

resinas unidas se retiran en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente

de la fïrmula I, o una sal del mismo.

15 30. Procedimiento para la fabricaciïn de un compuesto de la fïrmula I, o una sal farmacïuticamente aceptable

del mismo, segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto de la fïrmula (Vllb)

en donde PG es un grupo protector y R5 es alquilo o alquenilo no sustituido o sustituido con halïgeno, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fïrmula V, 25 R3-NH-R4 (V) en donde R3 y R4 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener la amida deseada de la fïrmula XVI

que se somete a hidrïlisis del resto ïster para obtener un compuesto de la fïrmula XVII

compuesto, o derivado activado del mismo, que puede a su vez hacerse reaccionar con un compuesto de la fïrmula III,

R1-NH-R2 (III)

en donde R1 y R2 son tal como se definen para un compuesto de la fïrmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; para obtener un compuesto de la fïrmula X

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o mïs de los procedimientos mencionados anteriormente,

convertir un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fïrmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fïrmula I en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fïrmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isïmeros de un compuesto de la fïrmula I en isïmeros individuales;

donde en cualquiera de los materiales de partida, ademïs de los grupos protectores especïficos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas unidas se retiran en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fïrmula I, o una sal del mismo.