Composición para la prevención o el tratamiento de enfermedad asociada con trombo o émbolo.

Composicion para su uso en la prevenciOn o el tratamiento de una enfermedad asociada con trombo o embolo que comprende

, como principios activos que van a aplicarse en combinaciOn, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel y sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido eicosapentaenoico asi como sus esteres y sales farmaceuticamente aceptables, en la que la aplicaciOn en combinaci6n incluye administrar una formulaciOn que contiene ambos principios activos, y administrar los dos principios activos como formulaciones separadas simultaneamente, o por separado con un determinado retraso en el tiempo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/050554.

Solicitante: MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Inventor/es: Saito,Ryo, KAWANO,HIROYUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/06 (Antihiperlipidémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/02 (Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/202 (teniendo al menos tres dobles enlaces, p. ej. ácido linolénico (eicosanoides, p. ej. leucotrienos, A61K 31/557))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P41/00 (Medicamentos utilizados en cirugía, p. ej. auxiliares quirúrgicos para prevenir adherencias o para la sustitución del humor vítreo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)

PDF original: ES-2524320_T3.pdf

 

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Composición para la prevención o el tratamiento de enfermedad asociada con trombo o émbolo.
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Fragmento de la descripción:

Composición para la prevención o el tratamiento de enfermedad asociada con trombo o émbolo Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones para prevenir o tratar enfermedades asociadas con trombos o émbolos y, particularmente, a composiciones adaptadas para una aplicación combinada de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel y sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico así como sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

Técnica anterior

La superficie interior de un vaso sanguíneo está cubierta con células endoteliales vasculares, que realizan un mecanismo inhibidor frente a la adhesión y agregación plaquetaria. Sin embargo, con angiopatía, el colágeno de la hipodermis intravascular queda expuesto. El factor de Von Willebrand (vWF) en la sangre se activa cuando está unido al colágeno expuesto, para hacer que glicoproteína (GP) Ib en la membrana de las plaquetas se una al mismo, conduciendo a la adhesión y agregación de plaquetas. Receptores de colágeno en la membrana de plaquetas se unen directamente al colágeno y también contribuyen a la adhesión y agregación plaquetaria. Además, las células destruidas liberan ADP, y la liberación de sustancias activadoras de factor de coagulación provoca la formación de trombina. Tales factores activan las plaquetas de manera intensa. El colágeno, al quedar expuesto cuando se daña una pared de un vaso, puede considerarse la sustancia más fisiológica activadora de plaquetas que induce adhesión y agregación plaquetaria (documento no de patente 1). Tal como se mencionó anteriormente, el colágeno queda expuesto si por algún motivo se dañan las células endoteliales vasculares o una pared de un vaso, y después, debido a la agregación plaquetaria provocada por el colágeno, se induce la formación de trombos.

Las células endoteliales vasculares son las células que están programadas varias veces para ser no trombogénicas. Naturalmente, la exfoliación de células endoteliales vasculares conduce a la formación de trombos localizados. También se generarán trombos con las células endoteliales no exfoliadas pero funcional u orgánicamente dañadas. Si se dañan las propias células endoteliales, o se dañan sus funciones, se generan trombos en el vaso sanguíneo. Los ejemplos principales del factor de tal daño celular endotelial vascular incluyen proteínas glicadas (o AGE) generadas en el vaso sanguíneo de un sujeto con diabetes, LDL oxidados o degenerados, y endotoxinas. También se conocen como factores de daño celular endotelial vascular factores mecánicos tales como la tensión de cizallamiento debida a la presión o al flujo, y factores bioquímicos tales como trombina, citocinas inflamatorias (por ejemplo, IL-1 o TNF-a) y radicales libres (documento no de patente 2). En un estado patológico en el que se activa un factor de daño celular endotelial vascular, o en el que el factor está ejerciendo influencia, se dañan las células endoteliales vasculares y se expone colágeno, lo que hace probable que se produzca la agregación de plaquetas inducida por colágeno.

En muchos países, se usan clínicamente fármacos tales como ticlopidina, sulfato de clopidogrel (también denominado a continuación en el presente documento clopidogrel), aspirina y cilostazol como agentes antiplaquetarios, usados para la prevención y el tratamiento de cardiopatías isquémicas, infarto cerebral y similares provocados por trombos o émbolos.

Se conocen los ácidos grasos poliinsaturados como ejemplo de los compuestos que tienen un efecto de mejora sobre la hiperlipidemia. Los ácidos grasos poliinsaturados se definen como ácidos grasos que tienen cada uno dos o más dobles enlaces carbono-carbono en una molécula, y se clasifican según las posiciones de dobles enlaces en ácidos grasos co-3, ácidos grasos co-6, etcétera. Los ácidos grasos poliinsaturados co-3 incluyen ácido a-linolénico, ácido eicosapentaenoico (o EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), y los ácidos grasos poliinsaturados co-6 incluyen ácido linoleico, ácido y-linolénico y ácido araquidónico. Los ácidos grasos poliinsaturados se derivan de productos naturales y se incorporan en diversos alimentos o se comercializan como comida saludable o medicamento debido a que tienen diversas acciones incluyendo acción antiarteriosclerótica, acción supresora de la agregación plaquetaria, acción hipolipidémica, acción antiinflamatoria, acción antitumoral y acción central, así como alta seguridad.

Recientemente se realizó en Japón, por primera vez en el mundo, un estudio clínico de intervención a gran escala, el estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), con respecto a acontecimientos coronarios usando una formulación que contenía ácido eicosapentaenoico (EPA) de alta pureza, y se notifica que la administración de éster etílico de un EPA de alta pureza (EPA-E) además de un fármaco de estatinas suprimió significativamente los acontecimientos coronarios en comparación con la administración del fármaco de estatinas solo. El EPA-E se usa ampliamente en el entorno clínico con el fin de mejorar úlceras, dolor y criestesia asociados con arteriesclerosis obliterante, o como agente terapéutico contra hiperlipidemia. Se ha esclarecido el mecanismo de las acciones del éster tales como mejora en el metabolismo de los lípidos, mejora del daño al endotelio vascular, estabilización de placas y también inhibición de la formación de trombos mediante supresión de la agregación plaquetaria.

Por otro lado, el metabolito activo producido por la metabolización de sulfato de clopidogrel en el hígado tiene una acción antiplaquetaria basada en el antagonismo de receptores de ADP en una plaqueta, y el sulfato de clopidogrel

se ha aprobado en Japón en los últimos años para su aplicación indicado para la supresión de la recidiva de accidentes cerebrovasculares isquémicos (excepto para embolia cerebral cardiogénica). La directriz producida conjuntamente por el Colegio Americano de Cardiología, la Asociación Cardiaca Americana y la Sociedad de angiografía cardiovascular e intervenciones recomienda administrar clopidogrel a un paciente que se ha sometido a angioplastia coronaria percutánea. El sulfato de clopidogrel puede aplicarse en combinación con aspirina.

La interacción entre los fármacos aplicados en combinación varía con la naturaleza de los fármacos individuales y en el formulario de entrevista farmacológica de una formulación de clopidogrel se menciona que debe prestarse atención a la interacción con otros fármacos que aumentan el riesgo de sangrado, así como que la formulación debe administrarse con cuidado a los pacientes que padecen hipertensión sostenida (documento no de patente 3). Además, la aplicación de fármacos en combinación puede hacer de manera adveras que efectos secundarios tales como agregación plaquetaria y sangrado sean más intensos, de modo que en general en la práctica médica se evita la combinación de fármacos a menos que se garantice la eficacia y seguridad de la combinación, aunque parezca que es favorable. Yanagisawa et al., vol. 26, nat, 1992, páginas 3193-3198 dan a conocer la combinación de ticlopidina y eicosapentaenoato de etilo para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con agregación plaquetaria.

Documento no de patente 1: Yukio OZAKI, Saishin Igaku (medicina actual), n.° 2, vol. 55; págs. 41-51.

Documento no de patente 2: Ikuro MARUYAMA, Kekkan To Naihi (vasos sanguíneos y endotelio), n.° 6, vol. 9 (1999); págs. 136-14.

Documento no de patente 3: Formulario de entrevista farmacológica del agente antiplaquetario, Plavix, Junio, 26

(2a edición); págs. 43 y 44.

Descripción... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con trombo o émbolo que comprende, como principios activos que van a aplicarse en combinación, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel y sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico así como sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en la que la aplicación en combinación incluye administrar una formulación que contiene ambos principios activos, y administrar los dos principios activos como formulaciones separadas simultáneamente, o por separado con un determinado retraso en el tiempo.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según la reivindicación 1, en la que dicha composición se administra a un sujeto que padece una enfermedad o un estado con daño celular endotelial vascular.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según la reivindicación 2, en la que dicha enfermedad o estado con daño celular endotelial vascular es una enfermedad o un estado que incluye al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste en niveles altos de proteínas glicadas (o AGE), diabetes, hiperglucemia, complicaciones diabéticas, arteriesclerosis obliterante (ASO) complicada con diabetes, niveles altos de ox-LDL, hiperlipidemia que implica niveles altos de ox-LDL y anomalía de marcador de inflamación.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

3, en la que dicha composición se administra a un sujeto que padece una enfermedad o un estado cuya mejora requiere supresión de la agregación plaquetaria a pesar de un riesgo de sangrado.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

4, en la que dicha composición se administra a un sujeto seleccionado del grupo que consiste en un sujeto que se ha sometido a revascularización y un sujeto con antecedentes de ictus.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

5, en la que dicha enfermedad asociada con trombo o émbolo comprende al menos una seleccionada del grupo que consiste en trombosis, embolia, muerte cardiovascular, infarto de miocardio mortal, muerte súbita cardiaca, infarto de miocardio no mortal, recidiva de infarto de miocardio, angina de pecho de decúbito, angina de pecho inestable, ataque Isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, nueva aparición de angina de pecho por esfuerzo, desestabilización de angina de pecho, cardiopatía isquémica, reestenosis posoperatoria tras la revascularización cardiaca, acontecimientos cardiovasculares que se producen en una fase inestable tras la revascularización cardiaca, acontecimientos cardiovasculares en un paciente más allá de una fase Inestable tras la revascularización cardiaca, progresión de aterosclerosis, ictus, recidiva de ictus en un paciente con antecedentes de ictus, recidiva tras un accidente cerebrovascular isquémico, trastorno de la conciencia o síntomas nerviosos provocados por un accidente cerebrovascular, infarto cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio, hemorragia subaracnoide, trombosis cerebral, embolia cerebral, infarto lacunar, síncope, úlceras, dolor y criestesia asociados con arteriosclerosis obliterante, o acontecimientos trombóticos y/o aterotrombóticos que se producen en infarto de miocardio, ictus, accidentes cerebrovasculares isquémicos, arteriopatías periféricas, síndrome coronario agudo y síndrome coronario agudo sin elevación de ST (angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin onda Q).

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

6, que comprende sulfato de clopidogrel y eicosapentaenoato de etilo como principios activos.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

7, en la que una proporción de dosis de sulfato de clopidogrel con respecto a eicosapentaenoato de etilo es de 1:1 a 1:8.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

8, que es una formulación compuesta de sulfato de clopidogrel y eicosapentaenoato de etilo.

Composición para su uso en la prevención o el tratamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

9, en la que dicha composición se aplica como un inhibidor de la agregación plaquetaria.

Uso de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel y sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico así como sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un estado asociado con trombo o émbolo en un sujeto que padece una enfermedad o un estado con daño celular endotelial vascular que va a aplicarse en combinación, en la que la aplicación en combinación incluye administrar una formulación que contiene ambos principios activos, y administrar los dos principios activos como formulaciones separadas simultáneamente, o por separado con un determinado retraso en el tiempo.

Al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico así como sus ásteres y sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con trombo o émbolo que va a aplicarse en combinación con al menos uno seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel y sus sales farmacéuticamente aceptables simultáneamente, o por separado con un determinado retraso en el tiempo.

Al menos uno seleccionado del grupo que consiste en clopidogrel y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con trombo o émbolo que va a aplicarse en combinación con al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido eicosapentaenoico así como sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables simultáneamente, o por separado con un determinado retraso en el tiempo.