Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico.

Una composición para uso en el tratamiento de hiperlipidemia, reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, esteatohepatitis o hipercolesterolemia, que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico, que es:

(i) exendina-4 unida con una región Fc de inmunoglobulina a través de un enlazador no peptidílico; o

(ii) representado por la siguiente fórmula 1:

R1-X-R2-L-F

en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en desamino-histidilo, dimetil-histidilo, beta-hidroxi imidazopropionilo, 4-imidazoacetil y beta-carboxi imizadopropionilo,

R2 se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -OH y -Lys,

X es Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu- Z-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser o Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met- Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly,

Y se selecciona del grupo que consiste en Lys, Ser y Arg,

Z se selecciona del grupo que consiste en Lys, Ser y Arg,

L es un enlazador no peptidílico y

F es una Fc de inmunoglobulina,

en donde el enlazador no peptidílico se selecciona del grupo que consiste en SMCC (4-(N-maleimido metil)ciclohexano-1-carboxilato de succinimidilo), SFB (4-formilbenzoato de succinimidilo), polietilenglicol, polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, polioles polioxietoxilatos, alcohol polivinílico, polisacáridos, dextrano, polivinil etil éter, polímeros biodegradables tales como PLA (ácido poliláctico) y PLGA (ácido poliláctico-glicólico), polímeros lipídicos, quitinas, ácido hialurónico, y combinaciones de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2008/007074.

Solicitante: Hanmi Science Co., Ltd. .

Inventor/es: LEE, GWAN, SUN, KWON, SE CHANG, JUNG, SUNG YOUB, PARK,Young,Jin, SONG,DAE HAE, KIM,MIN-YOUNG, KANG,EUN HEE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/39 (caracterizados por los aditivos inmunoestimulantes, p. ej. por los adyuvantes químicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/16 (Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados)

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Ilustración 1 de Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico.
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Ilustración 4 de Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico.
Ilustración 5 de Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico.
Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico.

Fragmento de la descripción:

Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con la obesidad que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico, más particularmente, a una composición para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la obesidad que comprende un conjugado preparado por unión covalente del péptido insulinotrópico con una sustancia soporte a través de un enlazador no peptidílico.

Antecedentes técnicos

La obesidad es una enfermedad crónica asociada con alta morbilidad y mortalidad, causada por la acumulación de tejido adiposo debido a la regulación alterada del equilibrio de energía o hipernutrición. La obesidad y las enfermedades relacionadas con la obesidad son problemas de salud muy serios en los Estados Unidos y en todo el mundo. En la población general de los EE UU, a lo largo de los últimos 7 años, la prevalencia de la obesidad aumentó desde el 22,9% al 3,6%. Según los resultados del National Health and Nutrition Examination Survey (HNANES) 1999-22 realizada por el centro de EE UU para el Control y Prevención de las Enfermedades, el 29,8% de los adultos de 2 años de edad o mayores tenían sobrepeso, el 3,4% de los mismos eran obesos. La prevalencia de la obesidad extrema entre adultos era del 4,9% (Hedley et al., JAMA 24;291:2847-5). La obesidad está aumentando drásticamente no solo en los EE UU sino también en cualquier país que ha adoptado hábitos alimenticios y culturales occidentalizados. Actualmente hay 25 millones de personas obesas en el mundo, y se estima que aproximadamente 3 millones de personas en el mundo serán obesas para el año 225. La obesidad misma presenta sus propios problemas de salud, y también se correlaciona con una variedad de otras complicaciones tales como hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares y diabetes. Aproximadamente el 8% de los pacientes obesos tienen una o más de las enfermedades anteriores (Mantzoros et al., J Clin Endocrinol Metab 2;85:4-2), y aproximadamente 3. personas mueren cada año debido a complicaciones de la obesidad (Allison et al., JAMA 1999;282:153-8). Se ha mostrado que una ganancia de peso de solo 1 kg aumenta el riesgo cardiovascular en el 3,1% y el riesgo de diabetes en el 4,5-9% y se ha mostrado que la pérdida de peso de aproximadamente el 11% reduce la morbilidad en el 25%. Por tanto, hay una necesidad urgente de desarrollar estrategias terapéuticas para la obesidad (Arbeeny et al., Obes Res 24;12:1191-6). En 1893, para el tratamiento de la obesidad, se usaron fármacos de hormonas tiroideas para facilitar la termogénesis por adrenalina y noradrenalina. Sin embargo, estos fármacos aceleraban la pérdida de masa de tejido magro y causaban equilibrio de nitrógeno negativo para inducir efectos secundarios de cardiotoxicidad más que mostrar el efecto deseado de reducir el tejido adiposo. Por tanto, su uso está actualmente limitado al hipotiroidismo. En la década de 193, se usó anfetamina como un supresor del apetito, pero su uso a largo plazo se prohibió debido a la farmacodependencia. Se han usado fentermina, dietilpropión y fenfluramina, que no inducen farmacodependencia, para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, su uso también se prohibió, ya que la mayoría de ellos causaban enfermedades cardiovasculares, hipertensión, arritmia cardiaca, hipertensión pulmonar y trastornos mentales tal como problemas de memoria. Las estrategias terapéuticas actuales para la obesidad incluyen supresores del apetito que estimulan los receptores adrenérgicos centrales o previenen la resorción de la serotonina, agonistas beta 3- adrenérgicos termogénicos, inhibidores de la lipasa digestiva y reguladores hormonales tales como leptina y PYY (Dunstan et al., Nature reviews drug discovery 26;5:919-931). Entre ellos, los inhibidores de lipasas, orlistat y sibutramina, que previene la resorción de serotonina para suprimir el apetito, son los únicos fármacos aprobados por la FDA, pero producen efectos secundarios que incluyen esteatorrea, dolor de cabeza y presión sanguínea aumentada. Por tanto, todavía hay muchas dificultades para desarrollar fármacos que tengan tanto seguridad como eficacia.

GLP-1, una hormona que se secreta por el intestino delgado, generalmente fomenta la biosíntesis y secreción de insulina, e inhibe la secreción de glucagón para regular la concentración de glucosa en sangre. Se ha descrito que GLP-1 tiene los efectos de suprimir la ingesta de alimentos y reducir el peso corporal tras la administración a ratones (Meeran et al, Endorinology 1999;14:244-5), y estos efectos se mostraron tanto en ratones normales como obesos, lo que indica su potencial como un agente antiobesidad. Sin embargo, GLP-1 se degrada rápidamente por la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), y por tanto su potencial como fármaco es muy limitado. Por otra parte, exendina es un péptido que se encuentra el veneno del monstruo de Gila común en Arizona y México. Tiene actividad fisiológica similar a GLP-1, pero resistencia a DPP IV, lo que muestra su posibilidad como un agente terapéutico para diabetes y obesidad. La exendina se comercializa como un agente terapéutico para diabetes, que se inyecta dos veces al día. En las patentes en EE UU No. US695626, US6989366 y US7115569, se divulga un método para suprimir la ingesta de alimentos usando exendina y derivados de la misma, en el que se demuestra la eficacia de suprimir la ingesta de alimentos, pero el efecto se mantiene durante 6 horas después de la administración máxima. Para el tratamiento de enfermedades crónicas tales como obesidad, se necesita inyectarla a un paciente varias veces al día, lo que todavía es difícil para los pacientes. Además, los derivados de exendina descritos en las

patentes muestran eficacia, dependencia de la dosis y duración diversas entre sí, y no muestran eficacia superior en suprimir la ingesta de alimentos respecto a la exendina nativa.

Divulgación de la invención

Problema técnico

Por tanto, los presentes inventores usaron un método de preparación, en el que una región Fe de ¡nmunoglobulina, un enlazador no peptidílico, y un péptido insulinotrópico se unen covalentemente entre sí como un método para maximizar los efectos de aumentar la semivida en sangre del péptido insulinotrópico, y de mantener la actividad in vivo. Han encontrado que el conjugado tiene un efecto marcadamente aumentado de suprimir la Ingesta de alimentos y duración in vivo de la eficacia, completando de esta manera la presente invención.

Solución técnica

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición para tratar hiperlipidemia, reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, esteatohepatitis o hipercolesterolemia, que comprende un conjugado que se prepara uniendo covalentemente un péptido insulinotrópico con una sustancia soporte a través de enlazador no peptidílico.

La invención se define en las reivindicaciones.

Efectos ventajosos

La composición que comprende el conjugado de péptido insulinotrópico proporcionado por la presente invención muestra los efectos de suprimir la ingesta de alimentos para reducir la grasa corporal y tratar enfermedades relacionadas con la obesidad que son superiores a su péptido insulinotrópico nativo. Por tanto, la composición es útil para maximizar el efecto terapéutico en enfermedades relacionadas con la obesidad.

Descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico que muestra la eficacia para reducir el peso corporal en ratones ob/ob;

La figura 2 es un gráfico que muestra cambios en la grasa corporal en ratones ob/ob;

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Una composición para uso en el tratamiento de hiperlipidemia, reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, esteatohepatitis o hipercolesterolemia, que comprende un conjugado de péptido insulinotrópico, que es:

(i) exendina-4 unida con una región Fe de inmunoglobulina a través de un enlazador no peptidflico; o

(ii) representado por la siguiente fórmula 1:

R1-X-R2-L-F <Fórmula 1>

en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en desamino-histidilo, dimetil-histidilo, beta-hidroxi ¡midazopropionilo, 4-imidazoacetil y beta-carboxi imizadopropionilo,

R2se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -OH y -Lys,

X es Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-GIn-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu- Z-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser o Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y-Gln-Met- Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Z-Asn-Gly-Gly,

Y se selecciona del grupo que consiste en Lys, Ser y Arg,

Z se selecciona del grupo que consiste en Lys, Ser y Arg,

L es un enlazador no peptidflico y

F es una Fe de inmunoglobulina,

en donde el enlazador no peptidflico se selecciona del grupo que consiste en SMCC (4-(N-maleimido- metil)c¡clohexano-1-carboxilato de succinimidilo), SFB (4-formilbenzoato de succinimidilo), polietilenglicol, polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, polioles polioxietoxilatos, alcohol polivinílico, polisacáridos, dextrano, polivinil etil éter, polímeros biodegradables tales como PLA (ácido poliláctico) y PLGA (ácido poliláctico-glicólico), polímeros lipidíeos, quitinas, ácido hialurónico, y combinaciones de los mismos.

La composición para uso según la reivindicación 1, en donde L es polietilenglicol.

La composición para uso según la reivindicación 1, en donde R1 es 4-imidazoacetilo, Y es Lys o Ser, Z es Lys y R2es -NH2.

La composición para uso según la reivindicación 1, que comprende además una sustancia seleccionada del grupo que consiste en GLP-1, amilina, PYY (péptido YY), leptina, colecistoquinina (CCK), oxintomodulina, antagonista de grelina, rimonabant, sibutramina, y orlistat.