Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca.

Método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o de sufrir, aterosclerosis o una afección cardiovascular

(CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende

(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:

LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), Lac-Cer(d18:1/18:0), y LacCer(d18:1/20:0);

y en donde el uno o más lípido(s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total; o

(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:

LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer (d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, 30 GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Lac- Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10162066.

Solicitante: Zora Biosciences OY.

Nacionalidad solicitante: Finlandia.

Dirección: Biologinkuja 1 02150 Espoo FINLANDIA.

Inventor/es: LAAKSONEN,REIJO, EKROOS,KIM, HURME,REINI, JÄNIS,MINNA, KATAINEN,RIIKKA, TARASOV,KIRILL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/92 (en los que intervienen lípidos, p. ej. colesterol)

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Fragmento de la descripción:

Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos y usos que implican niveles lipídicos para el diagnóstico, predicción y/o tratamiento de la aterosclerosis o una afección cardiaca (CVD) y sus complicaciones mortales y no mortales que incluyen, por ejemplo, infarto agudo de miocardio y muerte. Los métodos incluyen analizar los niveles lipídicos de una muestra biológica y comparar los con un control.

Antecedentes de la Invención En todo el mundo, las afecciones cardiacas están entre las causas principales de mortalidad y morbilidad con una prevalencia en constante aumento. El inicio temprano de medidas preventivas particulares sería de gran utilidad y puede proporcionar una gran oportunidad para reducir la mortalidad y la morbilidad. Con este fin, es esencial la identificación precisa de individuos que todavía son asintomáticos pero que tiene un riesgo elevado. Sin embargo, la determinación tradicional de riesgo falla al reconocer una proporción sustancial de pacientes con riesgo elevado mientras que una gran parte de individuos se clasifican por tener riesgo intermedio, habiendo un seguimiento del paciente incierto. Por lo tanto, existe todavía la gran necesidad de estrategias adicionales que refinen más la valoración de riesgo. Con este fin, los inventores han evaluado el papel de nuevos biomarcadores lipidómicos como herramientas diagnósticas de aterosclerosis. Estos nuevos biomarcadores se pueden utilizar en la identificación de un individuo con un riesgo alto de un acontecimiento CVD, tal como una angina de pecho, infarto de miocardio, ictus (en inglés “stroke”) y muerte cardiovascular.

Las concentraciones de colesterol total en suero o plasma, LDL-colesterol o HDL-colesterol se han usado como biomarcadores patrón de referencia para la predicción de riesgo a CVD/CAD. Sin embargo, existe un número de pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) o infarto agudo de miocardio (AMI) que muestran niveles de LDL-C dentro del rango recomendado, sugiriendo la necesidad de medidas diagnósticas adicionales del riesgo residual. Es evidente de estudios anteriores realizados a gran escala entre la población, que estas medidas se asocian con el riesgo de CAD y extremos de CAD como AMI o muerte cardiovascular. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento preventivo se han dirigido a disminuir las concentraciones de LDL-C (principalmente por tratamiento con estatina) y más recientemente también se han hecho intentos de incrementar HDL-C (por ejemplo mediante inhibidores CETP) . Por otro lado, también se ha observado que una mitad de los pacientes con AMI tienen niveles de colesterol LDL normales y que existe un riesgo residual sustancial en pacientes tratados con estatina a pesar de disminuir LDL-C. Además, publicaciones recientes han demostrado que los niveles en plasma de apolipoproteína B (apoB) , la proteína principal de superficie en partículas LDL, y LDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas están correlacionados y considerados como factores de riesgo positivo separados. Los niveles en plasma de apolipoproteína A1, la principal proteína de superficie en partículas HDL, y HDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas, también están correlacionados entre ellos, y considerados como factores de riesgo negativo separados. De manera destacable, para una apoB habitual dada, se ha observado que niveles más bajos de LDL-C se asocian con un riesgo mayor de AMI, soportando la idea de que, en promedio, las partículas LDL con bajo contenido en colesterol por partícula (partículas LDL densas pequeñas) son particularmente peligrosas. De esta manera, parece posible que LDL-C se asocie directamente con las moléculas más peligrosas portadas por partícula LDL y que LDL-C es sólo una medición indirecta del riesgo. Por lo tanto, es de importancia buscar moléculas, por ejemplo especies lipídicas que jueguen un papel activo en el desarrollo de CAD.

El desequilibrio en metabolitos lipídicos es una causa probable de dislipidemia y de la consiguiente aterosclerosis que se manifiesta en su forma más grave como placa aterosclerótica vulnerable. Las placas ateroscleróticas son formaciones moleculares complejas que contienen numerosos lípidos. Sin embargo, existen otros factores además de las placas ricas en lípidos o el LDL-colesterol que hacen de los lípidos un grupo atractivo de moléculas para el estudio de CVD. Los lípidos están regulados estrechamente, lo que hace que los datos lipidómicos sean robustos e informativos del estado actual del organismo estudiado. Adicionalmente, los lípidos son uno de los puntos de culminación de un sistema biológico, más como resultado que como predictor. La combinación de los datos lipidómicos con el material clínico de biocontado adecuado ofrece una buena oportunidad de desarrollar biomarcadores. Además, la lipidómica se puede usar como indicador de eficacia y seguridad en el desarrollo de un fármaco y que evoluciona a teragnóstico. Los biomarcadores lipidómicos son candidatos fundamentales para una auténtica guía diagnóstica en el área del CVD y ofrece también muchas oportunidades para la medicina traduccional mejorada.

Actualmente se pueden resolver mediante estudios lipidómicos los bloques de construcción de placas y los componentes lipoproteicos que se creen que dirigen los lípidos al sitio de formación de la lesión, correlacionando la estructura del lípido y composición con la función y, así, la patogénesis de la enfermedad. Si bien el número de mediadores lipídicos en el cuerpo humano es aplastante, su identificación y cuantificación está favorecida por los avances en espectrometría de masas y bioquímica de lípidos, los cuales permiten en la actualidad la identificación de alto rendimiento (“high throughput identification”) y cuantificación simultáneas de cientos de especies lipídicas moleculares en diversas clases de lípidos (Ejsing CS, et al: Global analysis of the yeast lipidome by quantitative shotgun mass spectrometr y . Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106:2136-2141; Stahlman M, et al: High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of-flight mass spectrometr y . J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009 Hiukka A, et al: ApoCIII-enriched LDL in type 2 diabetes displays altered lipid composition, increased susceptibility for sphingomyelinase, and increased binding to biglycan. Diabetes 2009, 58:2018-2026; Linden D, et al: Liver-directed overexpression of mitochondrial glycerol-3-phosphate acyltransferase results in hepatic steatosis, increased triacylglycerol secretion and reduced fatty acid oxidation. FASEB J2006, 20:434-443) colectivamente referidas como lipidoma. Los estudios lipidómicos identifican la distribución celular de los lípidos y describen sus mecanismos bioquímicos, interacciones y dinámicas. De manera destacable, la lipidómica cuantifica la composición química exacta de lipidomas (Han X, Gross RW: Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometr y : a bridge to lipidomics. JLipid Res 2003, 44:1071-1079) .

Debido tanto a la elevada sensibilidad como selectividad de la lipidómica, incluso se pueden analizar en la actualidad las cantidades más pequeñas de muestra. En la actualidad, el volumen de datos sobre lípidos en el estado de la técnica presenta los lípidos en un formato de composición total, es decir, fosfatidilcolina (PC) 34:1 (Brugger B, et al: Quantitative analysis of biological membrane lipids at the low picomole level by nano-electrospray ionization tandem mass spectrometr y . Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94:2339-2344) en donde el lípido molecular y las colas de ácidos grasos enganchadas están sin identificar. La principal característica de la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o de sufrir, aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende (a) determinar en una muestra de dicho sujeto la (s) concentración (es) de uno o más lípido (s) , en donde un incremento o descenso de la (s) concentración (es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde el uno o más lípido (s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona (n) de:

LacCer (d18:1/22:0) , LacCer (d18:1/24:1) , Cer (d18:1/16:0) , Cer (d18:0/22:0) , Cer (d18:0/24:0) , Cer (d18:0/24:1) , Cer (d18:1/18:0) , Cer (d18:1/20:0) , Cer (d18:1/24:1) , GlcCer (d18:1/16:0) , GlcCer (d18:1/18:0) , LacCer (d18:1/18:0) , y LacCer (d18:1/20:0) ;

y en donde el uno o más lípido (s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona (n) de:

CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total;

o (b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la (s) relación (es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:

LacCer (d18:1/24:1) /CE total, Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer (d18:1/16:0) /PC 36:3, Cer (d18:1/24:1) /LPC 18:2, Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer (d18:1/24:1) /PC 16:0/20:4, GlcCer (d18:1/26:1) /SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1) , Cer (d18:1/16:0) /SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) , Cer (d18:1/16:0) /PC 18:1/18:2, Cer (d18:1/16:0) /PC 35:3 (PC O-34:3) , GlcCer (d18:1/16:0) /LPC 18:2, LacCer (d18:1/22:0) /SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) , LacCer (d18:1/22:0) /PC 35:4 (PC O-36:4) , LacCer (d18:1/22:0) /PC 16:0/20:4, Cer (d18:1/16:0) /Cer (d18:1/26:0) , DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) , y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1) ;

y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona (n) de:

CE 16:0/Cer (d18:1/16:0) , CE 18:2/Cer (d18:1/16:0) , CE 20:4/GlcCer (d18:1/16:0) , CE 18:1/Cer (d18:1/16:0) , CE 22:6/Cer (d18:1/16:0) , CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2) , CE 18:0/Cer (d18:1/16:0) , CE 18:2/GlcCer (d18:1/16:0) , CE 16:0/GlcCer (d18:1/16:0) , LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1) , CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer (d18:1/24:1) , CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer (d18:1/24:1) , CE 18:2/Cer (d18:1/16:0) , Cer (d18:1/24:0) /Cer (d18:1/24:1) , Cer (d18:0/24:0) /DAG 16:1/16:1, Cer (d18:0/24:0) /Cer (d18:1/16:0) , GD3-d18:1/16:0/GlcCer (d18:1/24:1) , GlcCer (d18:1/26:0) /GlcCer (d18:1/26:1) , GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer (d18:1/24:1) , PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) /SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) , CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer (d18:1/16:0) , y CE 16:1/LPC 16:0; o (c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la (s) relación (es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones,

en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:

GlcCer (d18:1/18:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:0/22:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:0/24:1) /éster colesterol (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , GlcCer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /HDL éster de colesterol (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /HDL éster de colesterol (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /colesterol total (EDTA) (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /colesterol total (EDTA) (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-II (mg/dL) , Cer (d18:1/22:0) /apolipoproteína A-II (mg/dL) , LacCer (d18:1/24:1) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /HDL, Cer (d18:1/24:1) /HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer (d18:1/24:1) /HDL, GlcCer (d18:1/26:1) /HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer (d18:1/24:1) /Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL;

y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona (n) de:

LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) , SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) /ácidos grasos libres (mmol/L) , CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) , CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL) , Cer (d18:0/24:0) /TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1) /TG, Cer (d18:1/24:0) /TG, PI 38:3/TG, GD3d18:1/16:0/TG, LacCer (d18:1/22:0) /TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH) /TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) /TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.

2. Método para evaluar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones en un sujeto, que comprende (a) determinar en una muestra de dicho sujeto la (s) concentración (es) de uno o más lípido (s) , en donde un incremento o descenso de la (s) concentración (es) en una muestra de dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde el uno o más lípido (s) cuyo incremento de la concentración se compara con el control se selecciona (n) de:

LacCer (d18:1/22:0) , LacCer (d18:1/24:1) , Cer (d18:1/16:0) , Cer (d18:0/22:0) , Cer (d18:0/24:0) , Cer (d18:0/24:1) , Cer (d18:1/18:0) , Cer (d18:1/20:0) , Cer (d18:1/24:1) , GlcCer (d18:1/16:0) , GlcCer (d18:1/18:0) , LacCer (d18:1/18:0) , y LacCer (d18:1/20:0) ;

y en donde el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona (n) de:

CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total;

o (b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de las relación (es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento,

en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de: LacCer (d18:1/24:1) /CE total, Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer (d18:1/16:0) /PC 36:3, Cer (d18:1/24:1) /LPC 18:2, Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer (d18:1/24:1) /PC 16:0/20:4, GlcCer (d18:1/26:1) /SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1) , Cer (d18:1/16:0) /SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) , Cer (d18:1/16:0) /PC 18:1/18:2, Cer (d18:1/16:0) /PC 35:3 (PC O-34:3) , GlcCer (d18:1/16:0) /LPC 18:2, LacCer (d18:1/22:0) /SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) , LacCer (d18:1/22:0) /PC 35:4 (PC O-36:4) , LacCer (d18:1/22:0) /PC 16:0/20:4, Cer (d18:1/16:0) /Cer (d18:1/26:0) , DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) , y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1) ;

y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona (n) de:

CE 16:0/Cer (d18:1/16:0) , CE 18:2/Cer (d18:1/16:0) , CE 20:4/GlcCer (d18:1/16:0) , CE 18:1/Cer (d18:1/16:0) , CE 22:6/Cer (d18:1/16:0) , CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2) , CE 18:0/Cer (d18:1/16:0) , CE 18:2/GlcCer (d18:1/16:0) , CE 16:0/GlcCer (d18:1/16:0) , LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1) , CE/LacCer total, CE 20:4/Cer (d18:1/24:1) , CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer (d18:1/24:1) , CE 18:2/Cer (d18:1/16:0) , Cer (d18:1/24:0) /Cer (d18:1/24:1) , Cer (d18:0/24:0) /DAG 16:1/16:1, Cer (d18:0/24:0) /Cer (d18:1/16:0) , GD3d18:1/16:0/GlcCer (d18:1/24:1) , GlcCer (d18:1/26:0) /GlcCer (d18:1/26:1) , GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer (d18:1/24:1) , PC16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) /SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) , CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer (d18:1/16:0) , y CE 16:1/LPC 16:0;

o (c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la (s) relación (es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de eficacia de dicho tratamiento,

en donde la (s) relación (es) de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona (n) de:

GlcCer (d18:1/18:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:0/22:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:0/24:1) /éster de colesterol (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , GlcCer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /HDL éster de colesterol (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /HDL éster de colesterol (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /colesterol total (EDTA) (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /colesterol total (EDTA) (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-II (mg/dL) , Cer (d18:1/22:0) /apolipoproteína A-II (mg/dL) , LacCer (d18:1/24:1) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /HDL, Cer (d18:1/24:1) /HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer (d18:1/24:1) /HDL, GlcCer (d18:1/26:1) /HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer (d18:1/24:1) /Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL;

y en donde la una o más relación (es) de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control, se selecciona de:

LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) , SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) /ácidos grasos libres (mmol/L) , CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) , CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL) , Cer (d18:0/24:0) /TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1) /TG, Cer (d18:1/24:0) /TG, PI 38:3/TG, GD3d18:1/16:0/TG, LacCer (d18:1/22:0) /TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH) /TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) /TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.

3. Método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una de sus complicaciones en un sujeto, que comprende:

(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la (s) concentración (es) de uno o más lípido (s) , en donde un incremento o descenso de la (s) concentración (es) , cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento, o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,

en donde el uno o más lípido (s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona (n) de: LacCer (d18:1/22:0) , LacCer (d18:1/24:1) , Cer (d18:1/16:0) , Cer (d18:0/22:0) , Cer (d18:0/24:0) , Cer (d18:0/24:1) , Cer (d18:1/18:0) , Cer (d18:1/20:0) , Cer (d18:1/24:1) , GlcCer (d18:1/16:0) , GlcCer (d18:1/18:0) , LacCer (d18:1/18:0) , y LacCer (d18:1/20:0) ;

y en donde el uno o más lípido (s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona (n) de:

CE 14:0, CE 20:3, CE 16:0, CE 17:1, y CE total;

o (b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relación (es) lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la (s) relación (es) lípido-lípido, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto tiene la necesidad de un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,

en donde la una o más relación/relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona (n) de:

LacCer (d18:1/24:1) /CE total, Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer (d18:1/16:0) /PC 36:3, Cer (d18:1/24:1) /LPC 18:2, Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer (d18:1/24:1) /PC 16:0/20:4, GlcCer (d18:1/26:1) /SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1) , Cer (d18:1/16:0) /SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) , Cer (d18:1/16:0) /PC 18:1/18:2, Cer (d18:1/16:0) /PC 35:3 (PC O-34:3) , GlcCer (d18:1/16:0) /LPC 18:2, LacCer (d18:1/22:0) /SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) , LacCer (d18:1/22:0) /PC 35:4 (PC O-36:4) , LacCer (d18:1/22:0) /PC 16:0/20:4, Cer (d18:1/16:0) /Cer (d18:1/26:0) , DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) , y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1) ;

y en donde la una o más relación (es) lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona de:

CE 16:0/Cer (d18:1/16:0) , CE 18:2/Cer (d18:1/16:0) , CE 20:4/GlcCer (d18:1/16:0) , CE 18:1/Cer (d18:1/16:0) , CE 22:6/Cer (d18:1/16:0) , CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2) , CE 18:0/Cer (d18:1/16:0) , CE 18: 2/GlcCer (d18:1/16:0) , CE 16:0/GlcCer (d18:1/16:0) , LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1) , CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer (d18:1/24:1) , CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer (d18:1/24:1) , CE 18:2/Cer (d18:1/16:0) , Cer (d18:1/24:0) /Cer (d18:1/24:1) , Cer (d18:0/24:0) /DAG 16:1/16:1, Cer (d18:0/24:0) /Cer (d18:1/16:0) , GD3d18:1/16:0/GlcCer (d18:1/24:1) , GlcCer (d18:1/26:0) /GlcCer (d18:1/26:1) , GM3-d18:1/22: 1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/18:0/GlcCer (d18:1/24:1) , PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) /SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) , CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer (d18:1/16:0) , y CE 16:1/LPC 16:0;

o (c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relación (es) de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la (s) relación (es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,

en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica se selecciona (n) de: GlcCer (d18:1/18:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:0/22:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:0/24:1) /éster de colesterol (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , GlcCer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /HDL éster de colesterol (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /HDL éster de colesterol (mg/dL) , LacCer (d18:1/22:0) /colesterol total (EDTA) (mg/dL) , Cer (d18:1/24:1) /colesterol total (EDTA) (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /apolipoproteína A-II (mg/dL) , Cer (d18:1/22:0) /apolipoproteína A-II (mg/dL) , LacCer (d18:1/24:1) /apolipoproteína A-I (mg/dL) , Cer (d18:1/16:0) /HDL, Cer (d18:1/24:1) /HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer (d18:1/24:1) /HDL, GlcCer (d18:1/26:1) /HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer (d18:1/24:1) /Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL;

y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona (n) de:

LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) , SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH) /ácidos grasos libres (mmol/L) , CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) , CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL) , Cer (d18:0/24:0) /TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1) /TG, Cer (d18:1/24:0) /TG, PI 38:3/TG, GD3d18:1/16:0/TG, LacCer (d18:1/22:0) /TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH) /TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) /TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.

4. Método de las reivindicaciones 2 ó 3, en donde dicho tratamiento es un tratamiento modificador de lípidos.

5. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

(a) el lípido cuyo aumento de concentración se compara con el control se selecciona de: Cer (d18:1/16:0) , LacCer (d18:1/22:0) , y LacCer (d18:1/24:1) ;

(b) el lípido cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona de: CE 14:0 y CE 20:3;

(c) la relación lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de: Cer (d18:1/16:0) /LPC 18:1, LacCer (d18:1/24:1) /CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer (d18:1/16:0) /PC 36:3

(d) la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es: CE 20:4/Cer (d18:1/24:1) ; y/o

(e) la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: GlcCer (d18:1/18:0) /apolipoproteína A-I (mg/dL) .

6. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende determinar al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8 concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica, respectivamente, o combinaciones de las mismas.

7. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

(a) dicho CVD se caracteriza por afección coronaria arterial, afección arterial periférica, ictus y/o muerte por CVD; y/o

(b) dicho sujeto tiene aterosclerosis; o

(c) dicho sujeto no tiene aterosclerosis.

8. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde

(a) el método comprende además determinar el nivel en suero de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C) , colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C) , apolipoproteína B (ApoB) y/o apolipoproteína

C-III (ApoC-III) en dicha muestra; y/o

(b) el sujeto no tiene niveles elevados en suero de uno o más de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C) , apolipoproteína C-III (ApoC-III) o apolipoproteína B (ApoB) , o un nivel disminuido en suero de HDL-colesterol (HDL-C) .

9. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho sujeto

(a) está siendo o ha sido tratado con una o más estatinas y/o cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa; o

(b) aún no ha sido sometido a terapia con estatinas o terapia con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.

10. Método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la (s) concentración (es) de lípidos, la (s) relación (es) lípido-lípido o la (s) relación (es) de concentración lípido-clínica se determina (n) usando espectrometría de masas, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de fluorescencia o interferometría de polarización dual, un método de separación de alta resolución, un inmunoensayo y/o con una porción de unión capaz de unirse específicamente al analito.

11. Método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el método es para:

(a) determinar un riesgo de dicho paciente a desarrollar CVD;

(b) determinar señales tempranas de alerta de CVD en dicho paciente;

(c) determinar o predecir la ocurrencia de aterosclerosis en un paciente; y/o

(d) predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones por CVD incluyendo muerte, infarto de miocardio (MI) , angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) e ictus.

12. Método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto ha sufrido un acontecimiento de afección cardiovascular.

13. Kit para predecir o detectar aterosclerosis o CVD o para llevar a cabo los métodos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el kit comprende un patrón lipídico seleccionado de los lípidos definidos en las reivindicaciones 1 a 3 y 5 (a) , (b) , (c) , (d) , o (e) , uno o más marcadores lipidómicos control, un anticuerpo contra cualquiera de los lípidos definidos en las reivindicaciones 1 a 3 y 5 (a) , (b) , (c) , (d) , o (e) , y opcionalmente reactivos para llevar a cabo dichos métodos o usos.

14. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la muestra control es de un individuo sano o de una población generalizada de individuos sanos, preferiblemente una muestra de sangre o una muestra de suero.

15. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 14, en donde la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD a ser prevenida (s) o tratada (s) es una o más de: infarto de miocardio (MI) , AMI, angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) e ictus; en donde la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD puede ser la muerte.

Figura 2

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

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