Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

en donde:

A es fenilo, naftilo o benzofuranilo;

R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, C1-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C1-6-alcoxi, S-C1-6-alquilo, - SC6- 10-arilo, C6-10-arilo, C6-10aril-C1-6-alquiloxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-10ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano, NRaRb, nitro, C

(O)-C1-6-alquilo, C(O)O-C1-6-alquilo, C(O)O-C6-10arilo, C(O)O-heteroarilo, C(O)NRaRb,NRaC(O)- C1-6-alquilo, NRaC(O)-C6-10-arilo, NRaC(O)-heteroarilo, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, hidroxi, halo-C1-6-alquilo, C6-10-arilo, heteroarilo, C6-10-ariloxi o C3-7cicloalquilo; Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, C1-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C6-10-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb al que están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros

R2 es H, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halo-C1-6-alquilo o halógeno;

R3 y R4 son independientemente H, C1-6-alquilo o C3-7cicloalquilo; en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con C1-6-alcoxi, halógeno, hidroxi, o R3 y R4 pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y cuando A es naftilo entonces uno de R3, R4 es diferente de H;

R5 es H o C1-6-alquilo; o R5 y R3 o R5 y R4 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros; o R5 y R2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 5 a 7 miembros el cual puede ser opcionalmente sustituido con oxo;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

con la condición de que el compuesto de Fórmula I no es (3-o-toluilpiridin-4-il)metanol; (3-metoxi-5-fenilpiridin 4- il)metanol, (3-(2-fluorofenil))-5-metoxipiridin4-il)metanol, (3-(4-fluorofenil))-5-metoxipiridin4- il)metanol, (3-fluoro-5-(4- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(4-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3- fluoro-5-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro-5- fenilpiridinil)metanol, (3-cloro-5-(2-fluorofenil))piridin- 4-il)metanol, (3-fluoro-5-(2-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(2- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro-5-(4-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-cloro-5-(3- fluorofenil)) piridin-4-il)metanol, (3-fluoro-5-(3-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(3-fluorofenil))-5-metoxipiridin 4- il)metanol, (3-(3-fluorofenil))piridin4-il)metanol o 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-hidroximetilpiridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/067536.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: IMASE,Hidetomo, PAPILLON,JULIEN, HU,QI-YING, CHAMOIN,SYLVIE, ALLAN,MARTIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/44 (Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/12 (Antihipertensivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4436 (conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/61 (Atomos de halógeno o radicales nitro)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/30 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/443 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/57 (Nitrilos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa Antecedentes de la invención:

La hormona mineralocorticoide aldosterona es producida por la glándula suprarrenal y actúa en los túbulos distales y 5 ductos colectores de los riñones para Incrementar la reabsorción de Iones y agua en el riñón. La aldosterona causa la conservación de sodio, la secreción de potasio, retención Incrementada de agua, y presión sanguínea incrementada.

La aldosterona ha estado Implicada en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión y el fallo cardíaco. En los ensayos clínicos, el tratamiento con la esplronolactona antagonista de los receptores de 10 mlneralocortlcoides (MRA) no selectivos o la eplerenona MRA selectiva redujo significativamente la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con fallo cardíaco o infarto de miocardio que ya toman un inhibidor de la enzima convertldora de la anglotenslna o un (3-bloqueador. Sin embargo, se observaron efectos colaterales significativos tales como glnecomastla e Impotencia en pacientes varones que recibieron espironolactona, mientras que la hlpercalemla se observó en pacientes que tomaron cualquiera fármaco

15 La WO 2009/017822 A2 describe una clase de compuestos capaces de modular la actividad de PI3 quinasa

La WO 2009/156462 A2 describe derivados de ¡ndol-2-ll piridina que tienen actividad inhibidora de aldosterona sintasa

Voets et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, p. 6632-42 (2005) describe naftalenos sustituido con heteroarilo y derivados estructuralmente modificados como inhibidores selectivos de la CYP11 B2 para el tratamiento del fallo 20 cardíaco congestivo y la fibrosis del miocardio.

Resumen de la invención

La invención es pertinente a los compuestos, métodos para usarlos, y usos de los mismos como se describe aquí. Ejemplos de compuestos de la invención incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los compuestos de los ejemplos.

25 La invención por lo tanto provee un compuesto de la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en donde:

A es fenilo, naftilo o benzofuranilo;

R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, Ci-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, Ci-6-alcox¡, S-Ci-6-alquil-S- 30 Ce -io-ar¡lo, C6-io-arilo, C6-io-ar¡l-Ci-6-alqu¡lox¡, heteroarilo, heterociclilo, C6-ioarilox¡, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano,

NRaRb, nitro, C(0)-Ci-e-alquilo, C(0)0-Ci-e-alquilo, C(0)0- Ce-ioarilo, C(0)0-heteroar¡lo, C(0)NRaRb,NRaC(0)- Ci-e- alquilo, NRaC(0)-6-io-ar¡lo, NRaC(0)-heteroarilo, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, Ci-6-alquilo, Ci-e- alcoxi, hidroxi, halo-Ci-6-alquilo, C6-io-arilo, heteroarilo, C6-ioarilox¡ o C3-7CÍcloalquilo;

35 Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, C-i-e-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C6-io-ar¡lo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb al que están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros

R2 es H, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcox¡, halo-Ci-6-alquilo o halógeno;

R3 y R4 son independientemente H, Ci-6-alquilo o C3-7CÍcloalquilo;

en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con Ci-6-alcoxi, halógeno, hidroxi, o R3 y R4 pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un cicloalquilo de 3 a 7 miembros;

y cuando A es naftilo entonces uno de R3, R4 es diferente de H;

R5 es H o Ci-6-alquilo;

o R5 y R3 o R5 y R4 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros;

o R5 y R2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 5 a 7 miembros el cual puede ser opcionalmente sustituido con oxo;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

con la condición de que el compuesto de Fórmula no es (3-o-tolullp¡r¡d¡n-4-¡l)metanol; (3-metoxi-5-fenilpiridin4- iljmetanol, (3-(2-fluorofenil))-5-metoxipiridin4-il)metanol, (3-(4-fluorofenil))-5-metoxipiridin4-il)metanol, (3- fluoro-5-(4- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(4-fl u o rofe n i I)) pi ri di n-4-¡ I) m etan ol, (3-fluoro-5-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro-5- fenilpi ridinil)metanol, (3-cl o ro-5-(2-f I u o rof en i I)) pi ri di n-4-i I) m eta n ol, (3-fluoro-5-(2- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(2- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro- 5-(4-fluorafenil)piridin-4-il)metanol, (3-cloro-5-(3- fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-fluoro-5-(3-fluorofenil)) piridin-4-il)metanol, (3-(3-fluorofenil))-5-metoxipiridin4- iljmetanol, (3-(3-fl uorofenil ))pi ri d¡ n-4-i I) metanol o 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-hidroximetil-piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la invención es pertinente, a un método para tratar un trastorno o enfermedad mediada por la aldosterona sintasa y/o 11-beta hidroxilasa (CYP11B1) en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que se trata el trastorno o enfermedad mediada por la aldosterona sintasa y/o CYP11B1 en el sujeto.

En aún otra realización, la invención es pertinente a un método para tratar a un sujeto para la hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, fallo renal, en particular, fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto del post-miocardio, enfermedades coronarias del corazón, formación incrementada de colágeno, fibrosis y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades del hígado, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, dolores de cabeza por migraña, fallo cardiaco tal como fallo cardíaco congestivo, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, fallo cardiaco diastólico, llenado diastólico alterado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte cardíaca súbita, fibrosis del miocardio y vascular, elasticidad arterial alterada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de la pared vascular, engrosamiento endotelial, o necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, síndrome de Cushing, nivel excesivo de cortisol, síndrome de ACTH ectópico, el cambio en la masa adrenocortical, enfermedad nodular adrenocortical pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, síndrome de estrés postraumático, el deterioro cognitivo después de una apoplejía, el exceso de mineralocorticoides inducido por el cortisol, que comprende la administración a el sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que el sujeto es tratado.

En aún otra realización, la invención es pertinente a composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto según una cualquiera de las Fórmulas I a V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha cantidad efectiva es efectiva para tratar un trastorno o enfermedad mediada por la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en donde:

A es fenilo, naftilo o benzofuranilo;

R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, Ci-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C-i-6-alcoxi, S-Ci-6-alquilo, - SC6- 10-arilo, C6-io-arilo, C6-1 oaril-Ci-6-aIquiIoxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-ioariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano, NRaRb, nitro, C(0)-Ci-6-alquilo, C(0)0-Ci-6-alquilo, C(0)0-C6-ioarilo, C(0)0-heteroariio, C(0)NRaRb,NRaC(0)- Ci-6-alquilo, NRaC(0)-C6-io-arilo, NRaC(Ó)-heteroarilo, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcox¡, hidroxi, halo-Ci-6-alquilo, C6-io-ar¡lo, heteroarilo, C6-io-ariloxi o C3-7CÍcloalquilo;

Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, Ci-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C6-io-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb al que están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros

R2 es H, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcox¡, halo-Ci-6-alquilo o halógeno;

R3 y R4 son independientemente H, Ci-6-alquilo o C3-7CÍcloalquilo; en donde alquilo puede estar opclonalmente sustituido con Ci-6-alcox¡, halógeno, hidroxi, o R3y R4 pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de 4 a 7 miembros o un cicloalquilo de 3 a 7 miembros; y cuando A es naftilo entonces uno de R3, R4 es diferente de H;

R5 es H o Ci-6-alquilo; o R5 y R3 o R5 y R4 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros; o R5 y R2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 5 a 7 miembros el cual puede ser opcionalmente sustituido con oxo;

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

con la condición de que el compuesto de Fórmula I no es (3-o-toluilp¡ridin-4-il)metanol; (3-metoxi-5-fenilpiridin 4- iljmetanol, (3-(2-fluorofenil))-5-metox¡pir¡din4-¡l)metanol, (3-(4-fluorofenil))-5-metoxipiridin4- ¡Ijmetanol, (3-fluoro-5-(4- fluorofenil))p¡ridin-4-il)metanol, (3-(4-fluorofen¡l))piridin-4-il)metanol, (3- fluoro-5-fenilpiridin4-il)metanol, (3-cloro-5- fenilpmdiniljmetanol, (3-cloro-5-(2-fluorofenil))p¡ridin- 4-¡l)metanol, (3-fluoro-5-(2-fluorofenil))pirid¡n-4-il)metanol, (3-(2- fluorofenil))piridin-4-¡l)metanol, (3-fenilp¡ridin4-il)metanol, (3-cloro-5-(4-fluorofenil))pirid¡n-4-¡l)metanol, (3-cloro-5-(3- fluorofenil)) piridin-4-ll)metanol, (3-fluoro-5-(3-fluorofenil))piridin-4-il)metanol, (3-(3-fluorofenll))-5-metoxipiridin 4- ¡Ijmetanol, (3-(3-fluorofenil))pir¡din4-il)metanol o 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-hidrox¡metilpir¡dina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

'<R\

H

en donde:

R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, Ci-e -alquilo, C3-7C¡cloalquilo, Ci-6-alcoxi, S-Ci-6-alquilo, - SC6- 10-arilo, C6-io-arilo, C6-io-aril-Ci-6-alquiloxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-ioariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, 5 ciano, NRaRb, nitro, C(0)-Ci-6-alquilo, C(0)0-Ci-e-alquilo, C(0)0-C6-ioarilo, C(0)0-heteroarilo, C(0)NRaRb,NRaC(0)- Ci-e-alquilo, NRaC(0)-C6-io-arilo, NRaC(Ó)-heteroarilo, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, Ci-6-alquilo, Ci-e- alcoxi, hidroxi, halo-Ci-e-alquilo, Ce-io- arilo, heteroarilo, C6-io-arilox¡ o C3-7C¡cloalquilo; Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, Ci-e-alquilo, C3-7-cicloalquilo, Ce-io-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb los cuales 10 están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros;

R2 es H, C-i-e-alquilo, Ci-e-alcoxi, halo-C-i-6-alquilo o halógeno;

R4a es Ci-6-alquilo o C3-7CÍcloalquilo; en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con C-i-6-alcoxi, halógeno, hidroxi; R5 es H o C-i-e-alquilo; o R5 y R4a forman junto con los átomos a los que están unidos un 15 heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros;

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la Fórmula III:

20 R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, Ci-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C-i-e-alcoxi, S-C-i-6-alquilo, - SC6-io-arilo, C6-io-arilo, C6-io-aril-Ci-6-alquiloxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-ioar¡lox¡, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano, NRaRb, nitro, C(0)-Ci-6-alqu¡lo, C(0)0-Ci-6-alquilo, C(0)0-C6-ioarilo, C(0)0-heteroarilo, C(0)NRaRb,NRaC(0)- Ci-6-alquilo, NRaC(0)-C6-io-arilo, NR8C(Ó)-heteroarilo, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, Ci-6-alquilo, 25 Ci-6-alcoxi, hidroxi, halo-Ci-6-alquilo, Ce-io- arilo, heteroarilo, C6-io-ariloxi o C3-7C¡cloalquilo; Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, C-i-e-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C6-io-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb los cuales están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros;

R2 es H, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcox¡, halo-Ci-6-alquilo o halógeno;

30 R4a es H, Ci-6-alquilo o C3-7C¡cloalquilo; en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con Ci-6-alcoxi, halógeno, hidroxi;

R5 es H o Ci-6-alquilo; o R5 y R4a forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 4 a 7 miembros;

**(Ver fórmula)**

III

N

en donde:

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o Reivindicación 2 que tiene la Fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

!V

R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, Ci-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, Ci-6-alcox¡, -S-Ci-6-alquilo, SC6-io-arilo, C6-io-ar¡lo, C6-io-aril-Ci-6-alquiloxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-ioariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano, NRaRb, nitro, C(0)-Ci-6-alquilo, C(0)0-Ci-6-alquilo, C(0)0-C6-ioarilo, C(0)0-heteroariio, C(0)NRaRb,NRaC(0)- Ci-6-alquilo, NRaC(0)-C6-io-arilo, NRaC(0)-heteroariio, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcox¡, hidroxi, halo-C-i-6-akquilo, C6-10- arilo, heteroarilo, C6-io-ariloxi o C3-7C¡cloalquilo;

Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, Ci-6-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C6-io-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb los cuales están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros;

R2 es H, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcox¡, halo-Ci-6-alquilo o halógeno;

R4a es H, Ci-6-alquilo o C3-7CÍcloalquilo; en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con Ci-6-alcoxi, halógeno, hidroxi;

R5 es H o Ci-6-alquilo; o R5 y R4a forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 4 a 7 miembros;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o Reivindicación 2 que tiene la Fórmula V:

R1 para cada presencia, es independientemente halógeno, Ci-6-alquilo, C3-7C¡cloalquilo, Ci-6-alcox¡, S-Ci-6-alquilo, SC6-io-arilo, Ce-io-arilo, Ce-io-ariI-C1 -e-aIquiIoxi, heteroarilo, heterociclilo, C6-ioarilox¡, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciano, NRaRb, nitro, C(0)-Ci-e-alquilo, C(0)0-Ci-e-alquilo, C(0)0-C6-ioarilo, C(0)0-heteroarilo, C(0)NRaRb,NRaC(0)- Ci-e-alquilo, NRaC(0)-C6-ioarilo, NRaC(0)-heteroariio, NRa-heterociclilo, carboxi, sulfonilo, sulfamoilo o sulfonamido, en el que cada alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con halo, Ci-e-alquilo, C-i-e-alcoxi, hidroxi, halo-Ci-e-alquilo, Ce-io- arilo, heteroarilo, C6-io-arilox¡ o C3-7CÍcloalquilo; Ra y Rb para cada presencia, son independientemente H, Ci-e-alquilo, C3-7-cicloalquilo, Ce-io-arilo, heterociclilo, heteroarilo o Ra y Rb al

**(Ver fórmula)**

V

que están unidos al mismo nitrógeno, pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros

R2 es H, Ci-6-alquüo, C-i-6-alcoxi, halo-Ci-6-alquilo o halógeno;

R4a es H, Ci-6-alquilo o C3-7CÍcloalquilo; en donde alquilo puede estar opcionalmente sustituido con Ci-6-alcox¡, halógeno, hldroxl;

R5 es H o Ci-6-alquilo; o R5 y R4a forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclilo de anillo saturado de 4 a 7 miembros;

n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2 es H o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R5 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R4 o R4a es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde n es 1 o 2 y cada R1 es independientemente halo, Ci-6-alquilo, ciano, -S-Ci-6-alqullo, Ci-6-alcoxi, halo-Ci-6-alqullo, halo-Ci-6-alcox¡, C1-6- alcoxl- Ci-6-alcoxi, di-Ci-6-alquilamino, Ci-6-alquilam¡no o heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

4-(4-( 1 - hi d roxi eti I) pi ri di n-3-i I )-2-m etil benzonitrilo;

6-(4-(1 -hidroxietiljpi ridi n-3-il)-2-naftonitrilo;

1-(3-(benzofuran-2-il)piridin-4-il)etanol;

1-(3-fluoro-5-(6-metoxinaftalen-2-il)piridin-4-il)etanol;

6-(5-fluoro-4-(1-hidroxietiljpi ridin-3-il)-2-naftonitrilo;

1- (3-fluoro-5-(6-fluoronaftalen-2-¡l)piridin-4-il)etanol;

2- (5-fluoro-4-(1-hidroxietiljpi ridin-3-il)benzofuran-5-carbonitrilo;

1- (3-(5-clorobenzofuran-2-il)-5-fluoropiridin-4-il)etanol;

4-(5-fluoro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-2-metilbenzonitrilo;

4-(5-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-metilbenzonitrilo;

2- (4-acetil-5-fluoropiridin-3-il)benzofuran-5-carbonitrilo;

6-(5-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-naftonitrilo;

1- (3-(5-cloro-6-fluorobenzofuran-2-il)-5-fluoropiridin-4-il)etanol;

4-[4-(1-Hidroxi-etil)-piridin-3-il]-2-metoxi-benzonitrilo;

2- Cloro-4-(5-fluoro-4-hidroximetil-piridin-3-il)-benzonitrilo;

2-Cloro-4-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo;

2-Metoxi-4-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo;

4-[4-(1-Hidroxi-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo;

2-Fluoro-4-[4-(1-hidroxi-et¡l)-piridin-3-il]-benzonitrilo;

2- cloro4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡din-3-il)benzonitrilo;

3- Fluoro-4-[4-(1-h¡drox¡-et¡l)-piridin-3-il]-benzonitrilo;

2-Cloro-4-(5-cloro-4-h¡drox¡metil-piridin-3-il)-benzonitrilo;

2-Cloro-4-[5-cloro-4-( 1 -hidroxi-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo; 2-cloro-4-(1-met¡l-3-oxo-1,3-d¡hidrofuro[3,4-c]piridin-7-il)benzonitrilo;

4- [5-Cloro-4-(1-h¡drox¡-et¡l)-p¡r¡din-3-il]-2-metoxi-benzonitrilo; 4-[5-Cloro-4-(1-h¡drox¡-et¡l)-p¡r¡d¡n-3-il]-2-difluorometoxi-benzonitrilo; 2-Cloro-4-[5-fluoro-4-(3-h¡drox¡-oxetan-3-il)-piridin-3-il]-benzonitrilo;

2-cloro-4-(4-(oxetan-2-¡l)p¡rid¡n-3-il)benzonitrilo;

2-cloro-4-[4-(2-etox¡-1-h¡drox¡-et¡l)-5-fluoro-piridin-3-il]-benzonitrilo;

clorhidrato de 2-Cloro-4-[5-fluoro-4-(1-hidroxi-2-isopropoxi-etil)-piridin-3-il]-benzonitrilo; 2-Cloro-4-[4-(3-etox¡-1-h¡drox¡-prop¡l)-5-fluoro-piridin-3-il]-benzonitrilo; 2-Cloro-4-[5-fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡l-etil)-piridin-3-¡l]-benzon¡trilo; 2-Fluoro-4-[5-fluoro-4-(1-h¡drox¡-1-met¡l-etil)-piridin-3-¡l]-benzon¡trilo;

2-Cloro-4-[4-(1,2-d¡hidroxi-etil)-5-fluoro-pir¡d¡n-3-¡l]-benzon¡trilo;

4-(4-(c¡clopropil(hidroxi)metil)piridin-3-il)-2-metoxibenzonitr¡lo;

4-[4-(1-H¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)-p¡rid¡n-3-¡l]-2-metox¡-benzon¡tr¡lo;

4-[4-(1 -Hidroxi-butil)-pi rid¡n-3-¡l]-2-metox¡-benzon¡tr¡lo;

1-[3-(6-Metoxi-naftalen-2-¡l)-p¡r¡d¡n-4-il]-etanol;

1-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-p¡r¡d¡n-4-¡l]-etanol;

1 -[3-(4-T r¡fluorometoxi-fenil)-piridin-4-il]-etanol;

1 -[3-(3,4-Dicloro-fenil)-piridin-4-il]-etanol;

1 -[3-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-piridin-4-il]-etanol;

1 -(3-Naftalen-2-il-pi ridi n-4-il)-etanol;

1 -[3-(4-Metilsulfanil-fenil)-piridin-4-il]-etanol; y 1 -[3-(3,4-Dimetil-fenil)-piridin-4-il]-etanol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

12. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir de un inhibidor de HMG-Co-A reductasa, un antagonista del receptor de angiotensina II, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un bloqueador del canal de calcio (CCB), un inhibidor dual de la enzima/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) convertidora

de la angiotensina, un imitador de ApoA-l, un agente antidiabético, un agente de reducción de la obesidad, un bloqueador del receptor de aldosterona, un bloqueador del receptor de endotelina, o un inhibidor de CETP.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la aldosterona sintasa.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la

aldosterona sintasa.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizada por una actividad de aldosterona sintasa

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el trastorno o enfermedad es

seleccionado de hipocalemia, hipertensión, enfermedad de Conn, fallo renal, fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto postmiocardio, enfermedades coronarias del corazón, formación incrementada de colágeno, remodelación después de hipertensión y/o disfunción endotelial, fibrosis después de hipertensión y/o disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares, disfunción renal, enfermedades del hígado, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, dolores de cabeza por migraña, fallo del corazón tales como fallo cardíaco congestivo, arritmia, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, fallo cardiaco diastólico, llenado diastólico alterado, disfunción sistólica, isquemia, cardiomiopatía hipertrófica, muerte súbita cardiaca, fibrosis del miocardio y vascular, elasticidad arterial alterada, lesiones necróticas de miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, fracción de eyección disminuida, lesiones cardiacas, hipertrofia de la pared vascular, espesante endotelial, o necrosis fibrinoide de las arterias coronarias.