Anticuerpos anti-TNF, composiciones, métodos y usos.

Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento que enlza con el antígeno del mismo que tienetres CDRs de la cade na pesada y tres CDRs de la cadena ligfera

, en donde

las tres CDRs de la cadena pesada tienen la secunecia de aminoácidos de las CDRs correspondientes del mAb TNV148 como se ha descrito en la Figura 4;

las tres CDRs de la cadena ligera tienen la secuencia de aminoácidos de las CDRs correspondientes del mAb TNV148 como se ha descrito en la Figura 5; y

el anticuerpo o fragmento enlaza con TNF humano con una KD igual o menor de 0,1-9,9 x 10-11 M, usando análisis BIAcore.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09013122.

Solicitante: Janssen Biotech, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 800/850 RIDGEVIEW DRIVE HORSHAM, PA 19044 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KNIGHT, DAVID, M., HEAVNER, GEORGE, GILES-KOMAR,JILL, SCALLON,BERNARD, SHEALY,DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K48/00 (Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/13 (Inmunoglobulinas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales,... > C12N5/10 (Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/09 (Tecnología del ADN recombinante)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K45/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de péptidos o de proteínas (proteína... > C12P21/08 (Anticuerpos monoclonales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen sustancias... > A61K35/76 (Virus; Partículas subvirales; Bacteriófagos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/24 (contra citoquinas, linfoquinas o interferones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/7088 (Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/42 (contra inmunoglobulinas (anticuerpos anti-idiotípicos))

PDF original: ES-2527953_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a anticuerpos específicos para proteína factor de necrosis tumoral alfa (TNF) .

TÉCNICA RELACIONADA

El TNF alfa es un homotrímero de subunidades de proteína de 17 kD soluble (Smith et al., J. Biol. Chem.

262: 6951-6954 (1987) ) . También existe una forma precursora de TNF de 26 kD unida a membrana (Kriegler et al., Cell 53: 45-53 (1988) ) . Para revisiones acerca de TNF, véase Beutler et al., Nature 320: 584 (1986) ; Old, Science 230: 630 (1986) y Le et al., Lab. Invest. 56: 234 (1987) .

Células diferentes a monocitos o macrófagos también producen TNF alfa. Por ejemplo, líneas de células tumorales no monocíticas humanas producen TNF alfa (Rubin et al., J. Exp. Med. 164: 1350 (1986) ; Spriggs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 84: 6563 (1987) ) . Los linfocitos T de sangre periférica CD4+ y CD8+ y algunas líneas de células T y B cultivadas (Cuturi et al., J. Exp. Med. 165: 1581 (1987) ; Sung et al., J. Exp. Med. 168: 1539 (1988) , Turner et al., Eur. J. Immunol. 17: 1807-1814 (1987) ) también producen TNF alfa.

TNF alfa provoca acciones pro-inflamatorias que dan como resultado lesión tisular, tal como degradación de cartílago y huesos (Saklatvala, Nature 322: 547-549 (1986) ; Bertolini, Nature 319: 516-518 (1986) ) , inducción de moléculas de adhesión, inducción de actividad pro-coagulante en células del endotelio vascular (Pober et al., J. Immunol. 136: 1680 (1986) ) , aumento de la adherencia de neutrófilos y linfocitos (Pober et al., J. Immunol. 138: 3319 (1987) ) y estimulación de la liberación de factor activador de plaquetas a partir de macrófagos, neutrófilos y células endoteliales vasculares (Camussi et al., J. Exp. Med. 166: 1390 (1987) ) .

La evidencia reciente asocia el TNF alfa con infecciones (Cerami et al., Immunol. Today 9: 28 (1988) ) , trastornos inmunes, patologías neoplásicas (Oliff et al., Cell 50: 555 (1987) ) , patologías autoinmunes y patologías de injerto frente a hospedador (Piguet et al., J. Exp. Med. 166: 1280 (1987) ) . La relación de TNF alfa con cáncer y patologías infecciosas con frecuencia está relacionada con el estado catabólico del hospedador. Los pacientes con cáncer sufren de pérdida de peso, habitualmente asociada con anorexia.

El debilitamiento considerable que está asociado con cáncer y otras enfermedades, se conoce como “caquexia” (Kern y al. J. Parent. Enter. Nutr. 12: 286-298 (1988) ) . La caquexia incluye pérdida de peso progresiva, anorexia y erosión persistente de masa corporal magra como respuesta a un crecimiento maligno. El estado caquéctico provoca gran parte de morbilidad y mortalidad en cáncer. Existe evidencia de que TNF alfa está implicado en caquexia en cáncer, patología infecciosa y otros estados catabólicos (por ejemplo, véase Beutler y Cerami, Ann. Rev. Immunol. 7: 625-655 (1989) ) .

Se cree que el TNF alfa juega un papel central en sepsis por gram negativos y choque endotóxico (Michie et al., Br. J. Surg. 76: 670-671 (1989) ; Debets et al., Second Vienna Shock Forum, págs. 463-466 (1989) , Simpson et al., Crit. Care Clin. 5: 27-47 (1989) ) , incluyendo fiebre, malestar, anorexia y caquexia. La endotoxina activa de forma marcada la producción y secreción de monocitos/macrófagos de TNF alfa y otras citoquinas (Kornbluth et al., J. Immunol. 137: 2585-2591 (1986) ) . TNF alfa y otras citoquinas derivadas de monocitos median las respuestas metabólicas y neurohormonales a endotoxina (Michie et al., New Engl. J. Med. 318: 1481-1486 (1988) ) . La administración de endotoxina a voluntarios humanos produce enfermedad aguda con síntomas similares a la gripe incluyendo fiebre, taquicardia, tasa metabólica aumentada y liberación de hormona del estrés (Revhaug et al., Arch. Surg. 123: 162-170 (1988) ) . El TNF alfa circulante aumenta en pacientes que sufren de sepsis por gram negativos (Waage et al., Lancet 1: 355-357 (1987) ; Hammerle et al., Second Vienna Shock Forum, págs. 715-718 (1989) ; Debets et al., Crit. Care. Med 17: 489-497 (1989) ; Calandra et al., J. Infect. Dis. 161: 982-987 (1990) ) .

Por tanto, TNF alfa ha estado implicado en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones virales, bacterianas y parasitarias, malignidades y/o enfermedades neurodegenerativas y es una diana útil para terapia biológica específica en enfermedades, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Los efectos beneficiosos en experimentos de etiqueta descubierta con un anticuerpo monoclonal quimérico para TNF alfa (cA2) se han presentado con supresión de inflamación y con retratamiento satisfactorio después de recaída en artritis reumatoide (Elliott et al., Arthritis Rheum. 36: 1681-1690 (1993) y Elliott et al., Lancet 344: 1125-1127 (1994) ) y en la enfermedad de Crohn (Van Dullemen et al., Gastroenterology 109: 129-135 (1995) ) . También se han presentado los resultados beneficiosos en un experimento aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con cA2 en artritis reumatoide con supresión de inflamación (Elliott et al., Lancet 344: 1105-1110 (1994) ) . Los anticuerpos para un material “modulador” que se caracterizó como caquectina (que posteriormente se encontró que era idéntico a TNF) se han descrito por Cerami et al., (Publicación de Patente EPO 0212489, 4 de marzo de 1987) . Se ha dicho que tales anticuerpos son útiles en inmunoensayos de diagnóstico y en terapia de choque en infecciones bacterianas. Rubin et al., (Publicación de Patente EPO 0218868, 22 de abril de 1987) describieron anticuerpos monoclonales para TNF humano, los hibridomas que secretan tales anticuerpos, métodos para producir

tales anticuerpos y el uso de tales anticuerpos en inmunoensayo de TNF. Yone et al., (Publicación de Patente EPO 0288088, 26 de octubre de 1988) describieron anticuerpos anti-TNF, incluyendo mAb y su utilidad en el diagnóstico con inmunoensayo de patologías, en particular patología de Kawasaki e infección bacteriana. Los líquidos corporales de pacientes con patología de Kawasaki (síndrome de nódulo linfático mucocutáneo febril agudo infantil; Kawasaki, T., Allergy 16: 178 (1967) , Kawasaki, T., Shonica (Pediatrics) 26: 935 (1985) ) se ha dicho que contienen niveles de TNF elevados que estaban relacionados con el progreso de la patología (Yone et al., mencionado anteriormente) .

Otros investigadores han descrito mAb específicos para TNF humano recombinante que tenían actividad neutralizante in vitro (Liang, C. M. et al., (Biochem. Biophys. Res. Comm. 137: 847-854 (1986) ; Meager, A. et al., Hybridoma 6: 305-311 (1987) ; Fendly et al., Hybridoma 6: 359-369 (1987) ; Bringman, T. S. et al., Hybridoma 6: 489507 (1987) ; Hirai, M. et al., J. Immunol. Meth. 96: 57-62 (1987) ; Moller, A. et al., (Cytokine 2: 162-169 (1990) ) . Algunos de estos mAb se usaron para cartografiar epítopos de TNF humano y desarrollar inmunoensayos enzimáticos (Fendly et al., mencionado anteriormente; Hirai et al., mencionado anteriormente; Moller et al., mencionado anteriormente) y para ayudar en la purificación de TNF recombinante (Bringman et al., mencionado anteriormente) . Sin embargo, estos estudios no proporcionan una base para producir anticuerpos neutralizantes de TNF que se pueden usar para usos de diagnóstico o terapéutico in vivo en seres humanos, debido a inmunogenicidad, carencia de especificidad y/o idoneidad farmacéutica.

Los antisueros o mAb neutralizantes para TNF han demostrado en mamíferos diferentes al hombre que anulan los cambios fisiológicos adversos y evitan la muerte después de exposición mortal en endotoxemia experimental y bacteriemia. Este efecto se ha demostrado, por ejemplo, en ensayos de mortalidad de roedores y en sistemas de modelo de patología de primate (Mathison, J C et al., J. Clin. Invest. 81:... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo monoclonal humano o fragmento que enlza con el antígeno del mismo que tienetres CDRs de la cade na pesada y tres CDRs de la cadena ligfera, en donde las tres CDRs de la cadena pesada tienen la secunecia de aminoácidos de las CDRs correspondientes del mAb TNV148 como se ha descrito en la Figura 4; las tres CDRs de la cadena ligera tienen la secuencia de aminoácidos de las CDRs correspondientes del mAb TNV148 como se ha descrito en la Figura 5; y el anticuerpo o fragmento enlaza con TNF humano con una KD igual o menor de 0, 1-9, 9 x 10-11 M, usando análisis BIAcore.

2. Una molécula de ácido nucleico aislada que comprende un polinucleoótido que codifica el anticuerpo o fragmento de la reivindicación 1. 15

3. Un vector recombinante que comprende la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 2.

4. Una célula hospedadora que comprende la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 2 o el vector de la reivindicación 3.

5. Una composición que comprende el anticuerpo o fragmento de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. El anticuerpo o fragmento de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 5 para uso en diagnóstico o 25 terapia.