Antagonistas de TNF para uso en terapia coadyuvante de metotrexato en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Uso de un antagonista del factor de necrosis tumoral para la preparación de un medicamento para el tratamientode artritis reumatoide,

artritis crónica juvenil, o artritis psoriática, en donde el antagonista del factor de necrosistumoral está indicado para su administración como terapia coadyuvante de terapia metotrexato, y donde elantagonista del factor de necrosis tumoral es

i) un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor denecrosis tumoral, o

ii) un receptor de factor de necrosis tumoral soluble, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factorde necrosis tumoral.

Antagonistas de TNF para uso en terapia coadyuvante de metotrexato en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Antecedentes de la invención

Los monocitos y macrófagos secretan las citocinas conocidas como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y factor de necrosis tumoral beta (TNFº) en respuesta a endotoxinas u otros estímulos. El TNFa es un homotrímero soluble de subunidades proteicas de 17 kDa (Smith et al., J. Biol. Chem. 262: 6951-6954 (1987) ) . Existe también una forma precursora de TNF de 26 kDa unida a membrana (Kriegler et al., Cell 53: 45-53 (1988) ) . Para revisiones del TNF, véanse Beutler et al., Nature 320: 584 (1986) ; Old, Science 230: 630 (1986) ; y Le et al., Lab. Invest. 56: 234 (1987) .

Células distintas de monocitos o macrófagos producen también TNFa. Por ejemplo, las estirpes celulares de tumor no monocítico humano producen factor de necrosis tumoral (TNF) (Rubin et al., J. Exp. Med. 164: 1350 (1986) ; Spriggs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 6563 (1987) ) . Los linfocitos T de sangre periférica CD4+ y CD8+ y algunas estirpes de células T y B cultivadas (Cuturi et al., J. Exp. Med. 165: 1581 (1987) ; Sung et al., J. Exp. Med.

168: 1539 (1988) ; Turner et al., Eur. J. Immunol. 17: 1807-1814 (1987) ) producen también TNFa.

El TNF causa acciones proinflamatorias que dan como resultado lesión de tejidos, tales como degradación de cartílago y hueso, inducción de moléculas de adhesión, que inducen la actividad procoagulante sobre células endoteliales vasculares (Pober et al., J. Immunol. 136: 1680 (1986) ) , aumentan la adherencia de neutrófilos y linfocitos (Pober et al., J. Immunol. 138: 3319 (1987) ) y estimulan la liberación de factor activador de plaquetas de macrófagos, neutrófilos y células endoteliales vasculares (Camussi et al., J. Exp. Med. 166: 1390 (1987) ) .

Evidencias recientes asocian el TNF con infecciones (Cerami et al., Immunol. Today 9: 28 (1988) , trastornos inmunes, patologías neoplásicas (Oliff et al., Cell 50: 555 (1987) ) , patologías autoinmunes y patologías de injerto frente a hospedador (Piguet et al., J. Exp. Med. 166: 1280 (1987) ) . La asociación del TNF con cáncer y patologías infecciosas está a menudo relacionada con un estado catabólico del hospedador. Los pacientes de cáncer sufren pérdida de peso, asociada habitualmente a la anorexia.

El agotamiento extendido que está asociado al cáncer y a otras enfermedades es conocido como “caquexia” (Kern et al., J. Parent. Enter. Nutr. 12: 286-298 (1988) ) . La caquexia incluye pérdida progresiva de peso, anorexia y erosión persistente de la masa corporal en respuesta a un crecimiento maligno. El trastorno fisiológico fundamental puede relacionarse con una reducción de la ingesta de alimento respecto al gasto de energía. El estado caquéctico causa la mayoría de la morbilidad y mortalidad por cáncer. El TNF puede mediar la caquexia en cáncer, patologías infecciosas y otros estados catabólicos.

El TNF desempeña también un papel fundamental en la sepsis gram-negativa y en el shock endotóxico (Michie et al., Br. J. Surg. 76: 670-671 (1989) ; Debets et al., Second Vienna Shock Forum, pág. 463-466 (1989) ; Simpson et al., Crit. Care Clin. 5: 27-47 (1989) ) , incluyendo fiebre, malestar, anorexia y caquexia. La endotoxina activa fuertemente la producción de monocito/macrófago y la secreción de TNF y otras citocinas (Kornbluth et al., J. Immunol. 137: 35 2585-2591 (1986) ) . El TNF y otras citocinas derivadas de monocitos median las respuestas metabólicas y neurohormonales ante la endotoxina (Michie et al., New Engl. J. Med. 318; 1481-1486 (1988) ) . La administración de endotoxina a voluntarios humanos produce una enfermedad aguda con síntomas similares a la gripe, incluyendo fiebre, taquicardia, tasa metabólica aumentada y liberación de hormona del estrés (Revhaug et al., Arch. Surg. 123: 162-170 (1988) ) . El TNF en circulación aumenta en pacientes que sufren sepsis gram-negativa (Waage et al., Lancet

1: 355-357 (1987) ; Hammerle et al., Second Vienna Shock Forum, pág. 715-718 (1989) ; Debets et al., Crit. Care Med. 17: 489-497 (1989) ; Calandra et al., J. Infect. Dis. 161: 982-987 (1990) ) .

Por tanto, el TNFa se ha implicado en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones virales, bacterianas y parasíticas, malignidades y/o enfermedades neurodegenerativas, y es una diana útil para terapia biológica específica en enfermedades tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Se han reseñado

45 efectos beneficiosos en ensayos de etiqueta abierta con un anticuerpo monoclonal quimérico ante TNFa (cA2) , con supresión de la inflamación (Elliott et al., Arthritis Rheum. 36: 1681-1690 (1993) ; Elliott et al., Lancet 344: 1125-1127 (1994) ) . Véase también Van Dullemen et al., Gastroenterology 109: 129-135 (1995) . Se han reseñado también resultados beneficiosos en un ensayo aleatorizado doble ciego controlado por placebo con cA2, con supresión de la inflamación (Elliott et al., Lancet 344: 1105-1110 (1994) ) .

WO95/09652 describe un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias en un mamífero usando una combinación de un agente que inhibe células T CD4+ y un antagonista del factor de necrosis tumoral. Se puede administrar el agente anti-reumático metotrexato conjuntamente con el agente que inhibe células T CD4+ y/o el antagonista de TNF. El antagonista de TNF puede ser, entre otros, un anticuerpo anti-TNF o un receptor de TNF soluble. No se describe ni sugiere el uso de un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral o un receptor de TNF

55 soluble en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, o artritis psoriática en terapia coadyuvante de terapia metotrexato.

Maini et al. (Instituto Kennedy de Reumatología, 29º Informe Científico, 1995) informa de un estudio que examina la seguridad y eficacia, en la artritis reumatoide, de la dosificación repetida con el anticuerpo monoclonal anti-TNF cA2 en combinación con, o comparado con, el fármaco anti-reumático por excelencia, el metotrexato. Este informe no

proporciona los resultados del estudio ni describe efecto terapéutico alguno. Tampoco sugiere que el anticuerpo antifactor de necrosis tumoral se use en terapia coadyuvante de terapia metotrexato.

Bologna et al., La Presse medicale, Vol 25, nº 19, Junio 1996, informa sobre usos de regímenes de combinación para la artritis reumatoide. Se hace referencia a estudios llevados a cabo usando diferentes combinaciones de DMARDs tales como azatioprina, hidroxicloroquina, metotrexato, salazopirina. Los autores concluyen que no ha quedado demostrado que estas combinaciones proporcionen algún beneficio apreciable a nivel clínico, y añaden que todavía quedan por estudiar muchas posibles combinaciones, por ejemplo la combinación de metotrexato con otros fármacos objetivo tales como los anticuerpos monoclonales anti-TNFa y anti-CD4 o el receptor de TNFa soluble. No hay sugerencia sobre el uso de anticuerpos anti-TNFa o receptor de TNFa soluble en terapia coadyuvante de terapia metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Fenner et al., Arthritis & Rheumatism, Vol. 38, nº9 (suppl.) 1995, pág. S266, Abstract 679, describen una monoterapia secuencial de la artritis reumatoide en estudios clínicos. Los pacientes reciben primero metotrexato, que se retira antes de la administración de una molécula de fusión receptor de TNF-IgG. Seguidamente, se reintroduce el metotrexato. No se describe la administración de un receptor de factor de necrosis tumoral soluble, o un anticuerpo anti-TNF, en terapia coadyuvante con metotrexato.

WO92/16553 describe anticuerpos monoclonales frente a TNF alfa. Se sugiere que tales anticuerpos monoclonales se pueden conjugar con tipos adicionales de restos terapéuticos. No se describe ni sugiere la administración de un anticuerpo anti-TNF o un receptor de factor de necrosis tumoral soluble en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis crónica juvenil o artritis psoríatica en terapia coadyuvante de terapia metotrexato.

El documento WO96/33204, publicado el 24 de octubre de 1996, se refiere a un método de tratamiento de un individuo que tiene una enfermedad mediada por TNF, que comprende administrar al individuo múltiples dosis de un anticuerpo anti-TNF. Los anticuerpos anti-TNF pueden estar conjugados con un agente citotóxico, incluyendo daunorrubicina, doxorrubicina, metotrexato... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista del factor de necrosis tumoral para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, o artritis psoriática, en donde el antagonista del factor de necrosis tumoral está indicado para su administración como terapia coadyuvante de terapia metotrexato, y donde el antagonista del factor de necrosis tumoral es

i) un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral, o

ii) un receptor de factor de necrosis tumoral soluble, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del factor de necrosis tumoral es un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral.

3. Uso según la reivindicación 2, en donde el anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral es monoclonal.

4. Uso según la reivindicación 3, en donde el anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral es quimérico.

5. Uso según la reivindicación 3, en donde el anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral es humanizado.

6. Uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del factor de necrosis tumoral es un receptor de factor de necrosis tumoral soluble, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral.

7. Uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del factor de necrosis tumoral comprende una forma truncada del receptor de TNF p55 que comprende los dominios extracelulares, o una forma truncada del receptor de TNF p75 que comprende los dominios extracelulares.

8. Uso según la reivindicación 6, en donde el receptor soluble o el fragmento del mismo es una molécula multimérica que comprende todo a una porción del dominio extracelular de dos o más receptores de TNF unidos a través de uno

o más enlazadores polipeptídicos.

9. Uso según la reivindicación 6, en donde el receptor soluble o el fragmento del mismo es una molécula de fusión inmunorreceptor de TNF, o un fragmento o una porción de la misma, que comprende al menos una porción de una o más moléculas de inmunoglobulina y todo o una porción funcional de uno o más receptores de TNF.

10. Uso según la reivindicación 1, para tratamiento de artritis reumatoide.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el antagonista de TNF está indicado para administración en dosis múltiples.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el antagonista de TNF está indicado para administración en una dosis única.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el metotrexato está indicado para administración en dosis múltiples.

14. Uso según la reivindicación 13, en donde el metotrexato está indicado para administración en forma de una serie de dosis bajas separadas por intervalos de días o semanas.

15. Un antagonista del factor de necrosis tumoral para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, o artritis psoriática, en donde el antagonista del factor de necrosis tumoral está indicado para su administración como terapia coadyuvante de terapia metotrexato, y donde el antagonista del factor de necrosis tumoral es

i) un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral, o

ii) un receptor de factor de necrosis tumoral soluble, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral.

16. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 15, que es un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral.

17. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 16, que es un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral y es monoclonal.

18. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 16, que es un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral y es quimérico.

19. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 16, que es un anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral y es humanizado.

20. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 15, que es un receptor de factor de necrosis tumoral soluble, o un fragmento del mismo, que se une específicamente a factor de necrosis tumoral.

21. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 20, en donde el receptor del factor de necrosis tumoral soluble, o el fragmento del mismo, comprende una forma truncada del receptor de TNF p55 que comprende los dominios extracelulares, o una forma truncada del receptor de TNF p75 que comprende los dominios extracelulares.

22. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 20, en donde el receptor del factor de necrosis tumoral soluble, o el fragmento del mismo, es una molécula multimérica que comprende todo o una porción funcional del dominio extracelular de dos o más receptores de TNF unido por uno o más enlazadores polipeptídicos.

23. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 20, en donde el receptor del factor de necrosis tumoral soluble, o el fragmento del mismo, es una molécula de fusión inmunorreceptor de TNF, o un fragmento o una porción de la misma, que comprende al menos una porción de una o más moléculas de inmunoglobulina y todo o una porción funcional de uno o más receptores de TNF.

24. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 15, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide.

25. El antagonista del factor de necrosis tumoral según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, para administración en múltiples dosis.

26. El antagonista del factor de necrosis tumoral según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, para administración en una dosis única.

27. El antagonista del factor de necrosis tumoral según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, en donde el metotrexato está indicado para administración en múltiples dosis.

28. El antagonista del factor de necrosis tumoral según la reivindicación 27, en donde el metotrexato está indicado para administración en forma de una serie de dosis bajas separadas por intervalos de días o semanas