Antagonistas de NLRR-1 y sus usos.

Un antagonista de la proteína 1 neuronal con repeticiones ricas en leucina (NLRR-1) para su uso en un método para tratar el cáncer donde las células cancerosas expresan NLRR-1 y EGFR en un sujeto

, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho antagonista de NLRR-1, siendo dicho antagonista un anticuerpo dirigido contra NLRR-1 o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/078474.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SMITH, VICTORIA, HONGO,JO-ANNE S, STINSON,SUSANNA, HAZEN,MEREDITH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/18 (contra materiales animales o humanos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales,... > C12N5/20 (siendo uno de los integrantes de la fusión un linfocito B)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/30 (de células tumorales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/113 (Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido)

PDF original: ES-2502217_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Antagonistas de NLRR-1 y sus usos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y métodos útiles para el tratamiento del cáncer y otros trastornos, y en particular a antagonistas de la Proteína 1 Neuronal con Repeticiones Ricas en Leucina.

Antecedente de la invención

Las proteínas neuronales con repeticiones ricas en leucina (NLRR, Neuronal Leudne Rich Repeat) se identificaron en primer lugar a partir de una biblioteca de ADNc de cerebro de ratón y están codificadas por una familia de tres genes (Taguchi y col., 1996; Taniguchi y col., 1996). Constituyen una novedosa familia de proteínas LRR que contiene 11 o 12 LRR, un dominio de ¡nmunoglobulina, y un dominio de fibronectina de tipo III (Bormann y col., 1999; Fukamachi y col., 21; Hayata y col., 1998). A partir de sus características estructurales, se supone que estas proteínas transmembrana glicosiladas juegan papeles en la adhesión, migración, morfogénesis o señalización celular. La expresión embrionaria regulada y la localización celular de las proteínas de la familia NLRR sugieren importantes papeles durante el desarrollo en el control de la adhesión, el movimiento o la señalización celular (Haines y col., 25), pero sus funciones han permanecido elusivas, se ha mostrado que NLRR-3 tiene un papel en la potenciación de la señalización de EGFR en respuesta a concentraciones bajas de EGF promoviendo probablemente la asociación de EGFR y EGF en depresiones y endosomas recubiertos de clatrina de tal manera que no existe evidencia de asociación física con EGFR (Fukamachi y col., 22). Se ha reconocido durante mucho tiempo la endocitosls de EGFR como un mecanismo de atenuación, pero algunos estudios han revelado que los complejos endosómlcos conservan la potencia de señalización y que la ¡nternalización de EGFR puede servir incluso para amplificar la fosforilación de la qulnasa MAP, y estimular las rutas que conducen a la supervivencia celular (Haugh y col., 1999a; Haugh y col., 1999b; Sato y col., 21; Schoeberl y col., 22; Wang y col., 22).

La NLRR-1 (conocida como LRRN1) comparte homología con la NLRR-3, incluyendo la conservación completa del motivo de endocitosls en el extremo C. La NLRR-1 se ha Identificado como un marcador temprano del desarrollo neuroectodérmico (Aubert y col., 23) y también se ha encontrado en un subconjunto de precursores miogénicos durante el desarrollo del somita (Haines y col., 25), pero su función sigue siendo desconocida.

Los datos con respecto a la expresión de proteínas NLRR en patologías humanas son limitados, pero en neuroblastoma, la expresión de NLRR-1, a diferencia de NLRR-3, está significativamente asociada con supervivencia corta y con malos factores de pronóstico (Hamano y col., 24).

La familia del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) comprende cuatro receptores estrechamente relacionados (HER1/EGFR, HER2, HER3 y HER4). La familia EGFR y los ligandos asociados estimulan una serie de acontecimientos de señalización intracelulares que regulan la proliferación, la migración, diferenciación y supervivencia celulares (Wells, 1999). La activación de la ruta EGFR juega un papel fundamental en la neoplasia, y los avances recientes en el tratamiento tumoral dirigido contra EGFR han resaltado algunos aspectos de la señalización y activación de EGFR en la tumorigénesis, que incluyen contribuciones de dichos factores como la amplificación genómica, la expresión de proteínas, mutaciones, y efectores en la dirección 3' (Dziadziuszko y col., 26; Eberhard y col., 25; Han y col., 25; Lynch y col., 24; Oliveira y col., 26; Paez y col., 24; Shepherd y col., 25; Tsao y col., 25).

La expresión en exceso de la quinasa de EGFR, o su ligando TGF-alfa, se asocia frecuentemente con muchos cánceres, incluyendo cánceres de pulmón, colorrectal, ovario, carcinoma de células renales, vejiga, cánceres de cabeza y cuello, glioblastomas y astrocitomas, y se cree que contribuyen al crecimiento maligno de estos tumores. Se ha encontrado también que una mutación específica de deleción en el gen EGFR (EGFRvill) aumenta la tumorigenicidad celular. La activación de las rutas de señalización estimuladas por EGFR promueve múltiples procesos que son potencialmente promotores del cáncer, por ejemplo, la proliferación, angiogénesis, angiogénesis, motilidad e invasión celulares, la expresión aumentada de HER1/EGFR se asocia frecuentemente con enfermedad avanzada, metástasis y pronóstico malo. Por ejemplo, en NSCLC y cáncer gástrico, la expresión aumentada de HER1/EGFR ha mostrado estar correlacionada con un elevado índice metastásico, una mala diferenciación celular.

Se han llevado a cabo intensos esfuerzos de investigación para desarrollar agentes antitumorales que inhiban directamente la actividad quinasa del EGFR y anticuerpos que reduzcan la actividad de la quinasa EGFR bloqueando la activación del EGFR (de Bono J.S. y Rowinsky, E.K. (22) Trends in Mol. Medicine 8:S19-S26; Dancey, J. y Sausvllle, E.A. (23) Nature Rev. Drug Discovery 2:92-313). Algunos estudios han demostrado, descrito, o sugerido que algunos inhibidores de la quinasa EGFR pueden mejorar la destrucción originada por las células tumorales o la neoplasia cuando se usan en combinación con determinados agentes anticancerosos o quimioterapéuticos o tratamientos diferentes (por ejemplo, Herbst, R.S. y col. (21) Expert Opin. Biol. Ther. 1:719- 732; Solomon, B. y col (23) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 55:713-723; Krishnan, S. y col. (23) Frontiers ¡n Bioscience 8, e1 -13; Grunwald, V. e Hidalgo, M. (23) J. Nat. Cáncer Inst. 95:851-867; Seymour L. (23) Current

Opin. Investig. Drugs 4(6):658-666; Khalil, M.Y. y col. (23) Expert Rev. Anticancer Ther.3:367-38; Bulgaru, A.M. y col. (23) Expert Rev. Anticancer Ther.3:269-279; Dancey, J. y Sausville, E.A. (23) Nature Rev. Drug Dlscovery 2:92-313; Ciardiello, F. y col. (2) Clin. Cáncer Res. 6:253-263; y Publicación de Patente N°: US 23/15714).

Erlotinib (por ejemplo, HCI de erlotinib, conocido también como TARCEVA® u OSI-774) es un inhibidor de la quinasa EGFR oralmente disponible. In vitro, erlotinib ha demostrado sustancial actividad inhibidora frente a la quinasa EGFR en numerosas líneas de células tumorales humanas que incluyen cáncer colorrectal y de mama (Moyer J.D. y col. (1997) Cáncer Res. 57(4838), y la evaluación preclínica ha demostrado actividad frente a numerosos xenoinjertos tumorales humanos que expresan EGFR (Pollack, V.A. y col (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:739). Erlotinib ha demostrado actividad en ensayos clínicos en numerosas indicaciones, incluyendo cáncer de cabeza y cuello (Soulieres, D., y col., (24) J. Clin. Oncol. 22(77), NSCLC (Perez-Soler R, y col., (21) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2/31a resumen 1235), CRC (Oza, M., y col., (23) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22/196a resumen 785) y MBC (Winer, E., y col., (22) Breast Cáncer Res. Treat. 76/5115a resumen 445; Jones, R.J., y col., (23) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 22/45a resumen 18). En un ensayo clínico en fase III, la monoterapia con erlotinib prolongó significativamente la supervivencia, retrasó la progresión de la enfermedad y retrasó el empeoramiento de los síntomas relacionados con cáncer de pulmón con NSCLC avanzado, resistente al tratamiento (Shepherd, F. y col. (24) J. Clin. Oncology, 22:14S (Suplemento del 15 de julio), Resumen 722). En noviembre de 24 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) homologó TARCEVA® para el tratamiento de pacientes para el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico (NSCLC) tras el fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo.

A pesar del significativo avance en el tratamiento del cáncer, se necesitan tratamientos mejorados.

Sumario de la invención

La invención proporciona un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un antagonista de la proteína 1 neuronal con repeticiones ricas en leucina (NLRR-1) para su uso en un método para tratar el cáncer donde las células cancerosas expresan NLRR-1 y EGFR en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho antagonista de NLRR-1, siendo dicho antagonista un 5 anticuerpo dirigido contra NLRR-1 o un fragmento de unión a antígeno del mismo.

2. El antagonista de NLRR-1 para el uso de la reivindicación 1, donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

3. El antagonista de NLRR-1 para el uso de la reivindicación 2, donde el anticuerpo monoclonal es 3D1.6.9 10 producido a partir de células de hibridoma que tienen el número de acceso PTA-8732 de la ATCC.

4. El antagonista de NLRR-1 para el uso de la reivindicación 1, donde el anticuerpo compite por la unión con el anticuerpo monoclonal 3D1.6.9 producido a partir de células de hibridoma que tienen el número de acceso PTA-8732 de la ATCC. 15

5. El antagonista de NLRR-1 para el uso de la reivindicación 4, donde el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, humano, o anticuerpo humanizado,

6. El antagonista de NLRR-1 para el uso de la reivindicación 5, donde el anticuerpo quimérico o humanizado 20 comprende un fragmento procedente del anticuerpo monoclonal 3D1.6.9 producido a partir de células de hibridoma que tienen el número de acceso PTA-8732 de la ATCC.

7. El antagonista de NLRR-1 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) no se amplifica en el cáncer. 25

8. El antagonista de NLRR-1 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo además el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de EGFR, donde dicho antagonista de EGFR es un anticuerpo dirigido contra EGFR o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o una molécula pequeña que se une a EGFR. 30

9. El antagonista de NLRR-1 para el uso de la reivindicación 8, donde dicha molécula pequeña que se une a EGFR se selecciona entre el grupo que consiste de: OSI-774 (CP-358774, erlotinib, OSI Pharmaceuticals) ; PD 183805 (CI 1033, 2-propenamida, N-[4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-7-[3- (4-morfolinil) propoxi]-6-quinazolinilo]-, diclorhidrato, Pfizer Inc.) ; Iressa® (ZD1839, gefitinib, AstraZeneca) ; ZM 105180 ( (6-amino-4- (3-metil-fenil-amino) -quinazolina, 35 Zeneca) ; BIBX-1382 (N8- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -N2- (1-metil-piperidin-4-il) -pirimido[5, 4-d]pirimidina-2, 8-diamina, Boehringer Ingelheim) ; PKI-166 ( (R) -4-[4-[ (1-feniletil) amino]-1H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-il]-fenol) ; (R) -6- (4-hidroxifenil) -4-[ (1-feniletil) amino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina) ; CL-387785 (N-[4-[ (3-bromofenil) amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida) ; EKB-569 (N-[4-[ (3-cloro4-fluorofenil) amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil]-4- (dimetilamino) -2-butenamida) ; lapatinib (Tykerb, GlaxoSmithKline) ; ZD6474 (Zactima, AstraZeneca) ; CUDC-101 (Curis) ; canertinib (Cl-1033) ; 40 AEE788 (6-[4-[ (4-etil-1-piperazinil) metil]fenil]-N-[ (1R) -1-feniletil]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina, WO2003013541, Novartis) y PK1166 4-[4-[