Anhidrato de 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol para el tratamiento de enfermedades.

Un compuesto que es anhidrato de tris(hidroximetil)aminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6- diona (Fórmula (IA):**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/066941.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Corporation Service Company, 2711 Centreville Road, Suite 400 Wilmington, Delaware 19808 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ESKEN,HOLLY, NORTON,BETH ADAMS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D473/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina)

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Fragmento de la descripción:

Anhidrato de 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol para el tratamiento de enfermedades

Campo técnico

La presente invención se refiere a una nueva sal particular de 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona.

En particular, la presente invención se refiere a una sal de trishidroximetilaminometano (tris) de 8-cloro-3-pentil-3,7- dihidro-1H-purina-2,6-diona (es decir, también definida como trishidroximetilaminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7- dihidro-1H-purina-2,6-diona (es decir CAS), u 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona 2-amino-2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol (es decir IUPAC)), en lo siguiente referido como el compuesto de Fórmula (IA), 1 formulaciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto, procedimientos para su preparación y usos de los mismos.

Antecedentes de la invención

La Publicación de Patente Internacional del PCT W25/7795 (SmithKIine Beecham Corporation) describe compuestos de xantina terapéuticamente activos de Fórmula (I):

Fórmula (A)

procedimientos de fabricación correspondientes de dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos activos y el uso de los compuestos en terapia, particularmente en el tratamiento de enfermedades donde la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o donde la activación del 2 receptor será beneficiosa.

El compuesto 8-cloro-3-pent¡l-3,7-dih¡dro-1H-pur¡na-2,6-d¡ona (es decir la forma de ácido libre) se describe en el Ejemplo 12 como la Fórmula (A) en la Publicación de la Solicitud Internacional del PCT No. W25/7795:

O

La presente invención ahora identifica una nueva sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-d¡h¡dro-1H-purina-2,6-d¡ona 25 ("Fórmula (A)" como se identificó anteriormente), también conocida como trishidroximetilaminometano de 8-cloro-3- pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-d¡ona (es decir CAS) u 8-cloro-8-cloro-3-pent¡l-3,7-d¡h¡dro-1H-purina-2,6-d¡ona-2- am¡no-2-(hidrox¡met¡l)-1,3-propanod¡ol (es decir, IUPAC)) (es decir, donde el término tris es una abreviatura del compuesto orgánico conocido como trishidroximetilaminometano, con la fórmula (HOCH2)3CNH2). La sal de tris de 8- cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona (Fórmula (A)) es denominada en la presente como la Fórmula (IA),

La sal de tris (Fórmula IA) es superior al ácido libre (Fórmula (A)) como se definió anteriormente. En particular, la sal de tris ha demostrado exhibir una estabilidad física incrementada particularmente cuando se compara con la forma del ácido libre. Por el término estabilidad física incrementada se entiende que la sal de tris permanecerá en su 5 forma original y no se convertirá fácilmente (o se convertirá parcialmente) a otra forma por hidratación durante los procedimientos de fabricación esenciales. En contraste, ha sido encontrado que el ácido libre se convierte fácilmente en una forma hidratada durante las etapas del procedimiento basadas en agua, por ejemplo durante la granulación húmeda.

Además, la sal de tris tiene una solubilidad mayor que el ácido libre, con una Cmax aumentada y una Tmax disminuida 1 lo que indica una absorción más rápida.

Breve descripción de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a una sal de tris de 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona como anhidrato en forma cristalina, es decir, también conocida como trishidroximetilaminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7- dihidro-1H-purina-2,6-diona (es decir CAS) u 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-d¡ona-2-amino-2- 15 (hidroximetil)-1,3-propanodiol (es decir, IUPAC) (Fórmula (IA)).

En un aspecto, el compuesto de Fórmula (IA) como anhidrato en forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes picos:

Posición (±,2°2-theta)

Distancia interplanar d (A)

1,1

8,7

1,5

8,4

12,2

7,3

13,

6,8

13,5

6,5

17,3

5,1

En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (IA) como anhidrato en forma cristalina se caracteriza por un patrón de 2 XRPD que comprende los siguientes picos:

Posición (±,2°2-theta)

Distancia interplanar d (A)

1,1

8,7

1,5

8,4

12,2

7,3

13,

6,8

13,5

6,5

17,3

5,1

17,5

5,1

17,9

5,

18,3

4,8

19,2

4,6

19,8

4,5

2,2

4,4

2,6

4,3

2,9

4,2

21,7

4,1

22,1

4,

23,3

3,8

23,9

3,7

24,6

3,6

26,3

3,4

27,1

3,3

27,9

3,2

28,2

3,2

28,6

3,1

29,6

3,

En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (IA) como anhidrato en forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRPD que es sustancialmente como se muestra en la Figura 2.

En un aspecto, el compuesto de Fórmula (IA) como anhidrato en forma cristalina se caracteriza por una endoterma 5 de fusión con una temperatura de activación de fusión de 212 ± 2 °C determinado por Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC). Convenientemente, mediante el uso de un crisol de aluminio, ligeramente ondulado sin sellado y usando una velocidad de calentamiento de 1°C min'1.

En un aspecto, el compuesto de Fórmula (IA) como anhidrato en forma cristalina se caracteriza por los siguientes picos de absorción en un espectro de infrarrojo de reflexión total atenuada (ATR-IR) del producto sólido: 337, 341, 1 2946, 2858, 168, 1656, 1528, 1266, 1243, 178, 168, 149 ± 1 cm-1.

En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (IA) como anhidrato en forma cristalina se caracteriza por tener un espectro de ATR-IR que es sustancialmente como se muestra en la Figura 6.

Como se discute e ilustra a través de todo el documento, la presente invención incluye ciertas formas cristalinas del estado sólido. Existen numerosos métodos para caracterizar dichas formas, y la invención no debe limitarse por los 15 métodos elegidos o la instrumentación usada para caracterizar los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, con relación a los patrones de difracción de rayos X, pueden variar las intensidades del pico de difracción en los patrones experimentales, como es sabido en la técnica, principalmente debido a la orientación preferida (no aleatoria) de los cristales) en la muestra preparada. Como tal, el alcance de la presente invención debe considerarse a la luz... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es anhidrato de tris(hidroximetil)aminometano de 8-cloro-3-pentil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6- diona (Fórmula (IA):

O

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina del compuesto está caracterizada por un

patrón de XRPD que comprende los siguientes picos:

Posición (±,2°2-theta)

Distancia interplanar d ((Á))

1,1

8,7

1,5

8,4

12,2

7,3

13,

6,8

13,5

6,5

17,3

5,1

17,5

5,1

17,9

5,

18,3

4,8

19,2

4,6

19,8

4,5

2,2

4,4

2,6

4,3

2,9

4,2

21,7

4,1

22,1

4,

23,3

3,8

23,9

3,7

24,6

3,6

26,3

3,4

27,1

3,3

27,9

3,2

28,2

3,2

28,6

3,1

29,6

3,

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la forma cristalina del compuesto está caracterizada por un patrón de XRPD que es sustanclalmente como se muestra en la Figura 2.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma cristalina del compuesto se caracteriza por una endoterma de fusión con una temperatura de activación de fusión de 212 ± 2 °C en un termograma de DSC.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la forma cristalina del compuesto se caracteriza por los siguientes picos de absorción en un espectro ATR-IR: 337, 341, 2946, 2858, 168, 1656, 1528, 1266, 1243, 178, 168, 149 ± 1 cm-1.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la forma cristalina del compuesto se caracteriza en que tiene un espectro de infrarrojo ATR que es sustancialmente como se muestra en la Figura 6.

7. Una combinación que comprende a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y b) uno o más agentes terapéuticamente efectivos.

8. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usarse en terapia.

9. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para usarse en el tratamiento de dislipidemia mixta, dislipidemia diabética o hiperlipoproteinemia.

1. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para usarse en el tratamiento de diabetes mellitus del Tipo

11. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para usarse en el tratamiento de dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus del Tipo II, diabetes del Tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad, enfermedad de la arteria coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica o accidente cerebrovascular.

12. Un compuesto como se define en la reivindicación 8 para usarse en el tratamiento de esclerosis múltiple.

13. Una formulación farmacéutica que comprende: a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

14. Un método para la preparación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, dicho método comprende una etapa de mezclado de un compuesto de Fórmula (A)