Análogo de péptido de oxintomodulina.

Un análogo de péptido de oxintomodulina que comprende la secuencia de amino ácidos:**Fórmula**

en la que Xaa38 es Cys

, Cys-PEG o se encuentra ausente; Xaa39 es Cys, Cys-PEG o se encuentra ausente;

y en la que el amino ácido C-terminal está opcionalmente amidado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/060390.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ALSINA-FERNANDEZ,JORGE, KOHN,WAYNE DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/17 (que provienen de animales; que provienen de humanos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/605 (Glucagones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/26 (Glucagón)

PDF original: ES-2486675_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Análogo de péptido de oxintomodulina

La presente invención se refiere a análogos de péptido de oxintomodulina y a sus derivados PEGilados para su uso en el tratamiento de diabetes y/o obesidad.

Oxintomodulina (OXM) es una hormona de péptido de 37 amino ácidos que se libera junto con el péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) a partir de células L de intestino delgado en proporción a la ingesta de nutrientes. Está formada por la secuencia completa de 29 residuos de glucagón (Gcg) con una extensión de octapéptidos en el extremo-C como resultado del procesado alterno específico tisular de preproglucagón. OXM endógena se degrada de forma rápida in vivo por medio de dipeptidil peptidasa IV y otras peptidasas.

Los distintos receptores para OXM aún no se han identificado. OXM se une y activa completamente tanto el receptor GLP-1 (GLP-1 R) como el receptor de glucagón (GcgR) in vitro con potencias similares en los dos receptores.

OXM está implicada en la regulación de la ingesta de alimento y el peso corporal. La administración aguda de OXM a sujetos de peso normal redujo el hambre y disminuyó la cantidad de comida en un 19 %. En un estudio de 4 semanas con sujetos obesos y con sobrepeso, la administración subcutánea preprandrial tres veces al día produjo una pérdida de peso de 2,3 kg en comparación con ,5 kg en el grupo de placebo. En este ensayo, las náuseas, el efecto secundario más común asociado a la terapia basada en GLP-1 (tal como exenatida y liraglutida), fueron significativamente menos prevalentes. OXM disminuyó el uso de energía a través de la promoción de una mayor actividad física en humanos obesos y con sobrepeso, aunque el mecanismo del efecto no está claro.

OXM presenta varios retos para el desarrollo en forma de agente terapéutico comercialmente viable. Como se ha mencionado anteriormente, se degrada de forma rápida in vivo así como también se somete de forma rápida a depuración renal debido a su pequeño tamaño. Por tanto, resulta deseable identificar análogos de péptido de OXM con mejor estabilidad metabólica y menor tasa de depuración. Además, la actividad agonista GcgR inherente en OXM presenta un riesgo de impacto negativo sobre el control glucémico. De este modo, también resulta deseable optimizar la potencia de un análogo de péptido de OXM diseñado para uso terapéutico al tiempo que se mantiene un equilibrio apropiado entre las actividades en GLP-1 R y GcgR. La activación de GLP-1 R es responsable de un efecto insulinotrópico, aunque la activación tanto de GLP-1 R como de GcgR puede jugar un papel en los efectos de pérdida de peso. Por tanto, resulta deseable producir un análogo de péptido de OXM que tenga una potente actividad insulinotrópica y favorezca la pérdida de peso de manera que se pueda usar en el tratamiento de diabetes no insulinodependiente y/o obesidad.

Los péptidos de OXM con sustituciones de amino ácido para mejorar la estabilidad y con modificaciones adicionales para ralentizar la depuración, tales como PEGilación y lipidación, se divulgan en los documentos WO 281117, W2613434, W271535 y Pocai y col. Diabetes 58:2258-2266, 29. Aunque estos péptidos derivados de OXM pueden representar una mejora potencial con respecto al péptido de tipo salvaje, las dosis requeridas para lograr una reducción de peso mesurable en un modelo con ratones obesos con dieta inducida (DIO) son normalmente mayores que las que se pueden considerar viables para comercialización farmacéutica. Por ejemplo, Pocai y col. (29) presentaron una media de 11 g (~ 25%) de pérdida de peso tras 13 días de dosificación con 19 nmol/kg (~ 8 mg/kg) en días alternos (QOD).

A pesar de la disponibilidad de varios péptidos de OXM y sus análogos, todavía son necesarios más análogos de péptido de OXM que se toleren bien, de acción prolongada, estables, más potentes y que tengan una proporción de actividad GcgR/GLP-1R que se haya optimizado de manera que la potencia y la actividad insulinotrópica del péptido proporcione tratamientos eficaces para diabetes, preferentemente diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados. También resulta deseable aportar sus análogos de péptido de OXM que proporcionen tratamientos eficaces para reducir el peso corporal. Por consiguiente, la presente invención pretende proporcionar tratamientos eficaces para diabetes y/o obesidad.

La presente invención comprende un análogo de péptido de OXM con sustituciones de amino ácido introducidas para optimizar la estabilidad metabólica y modular las actividades de GcgR/GLP-1R relativas al tiempo que se optimiza la potencial total. Además, el análogo de péptido de OXM de la presente invención se somete a PEGilación en posiciones seleccionadas para la mejora de la acción temporal, permitiendo de este modo una dosificación menos frecuente.

La presente invención proporciona un análogo de péptido de oxintomodulina que comprende la secuencia de amino ácidos:

1 5 1

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr- 15 2 25

Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35

(Aib) -Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Xaa38-Xaa39 (SEC. N°. ID: 5)

en la que Xaa38 es Cys, Cys-PEG o se encuentra ausente, Xaa39 es Cys, Cys-PEG o se encuentra ausente, y en la que el amino ácido C-terminal se encuentra opcionalmente amidado.

La presente invención proporciona un análogo de péptido de oxintomodullna que comprende la secuencia de amlno ácidos:

1 5 1

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr- 15 2 25

Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35

(Aib)-Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala (SEC. ID.N:1)

Además, la presente invención proporciona un análogo de péptido de oxintomodulina que comprende la secuencia de amino ácidos:

15 1

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr- 15 2 25

Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35

(Aib) -Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Cys-CyS (sec. ID. N.: 2)

en la que el residuo Cys en la posición 38 está opcionalmente PEGIIado, y en la que el residuo Cys en la posición 39 está opcionalmente PEGIIado, y el grupo carboxl del Cys de la posición 39 está opcionalmente amidado.

Preferentemente, el análogo de péptido de oxintomodulina de N°. ID. SEC.: 2 está PEGilado sobre cualquier residuo Cys en la posición 38 o bien en Cys en la posición 39 o ambos con una molécula de PEG de 4 kDA unida covalentemente al grupo tiol del residuo Cys en estas posiciones. Más preferentemente, el análogo de péptido de oxintomodulina está PEGilado en cada residuo Cys en la posición 38 y en la posición 39 con una molécula de PEG de 2 kDa unida covalentemente a cada grupo tiol de cada residuo Cys en estas posiciones. Opcionalmente, el residuo Cys en la posición 39 puede estar ausente de la SEC. N°. ID: 2, dejando un sitio Individual para la PEGIIaclón en la posición 38.

El análogo de péptido de oxintomodulina más preferido comprende la secuencia de amino ácidos:

15 1

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-

15 2 25

Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-

3 35

(Aib)-Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Cys(2kDa PEG)-Cys (2kDa PEG) (SEC. ID. N°: 3)

en la que el grupo carboxllo de Cys PEGIIada en la posición 39 está opclonalmente amidado.

El análogo de péptldo de oxlntomodullna más preferido comprende la secuencia de amino ácidos de N°. ID. SEC.: 3, en la que el grupo carboxllo de Cys PEGIIada en la posición 39 está amidado.

La molécula de PEG usada en la presente Invención puede ser lineal o ramificada y preferentemente es una molécula de PEG lineal.

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Un análogo de péptido de oxintomodulina que comprende la secuencia de amino ácidos:

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys- Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-(Aib)-Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn- Ile-Ala-Xaa38-Xaa39 (SEC.ID. N°:5)

en la que Xaa38 es Cys, Cys-PEG o se encuentra ausente; Xaa39 es Cys, Cys-PEG o se encuentra ausente; y en la que el amino ácido C-terminal está opcionalmente amidado.

2. Un análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la secuencia de

amino ácidos:

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-

Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-(Aib)-Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-

Ile-Ala-Cys-Cys (SEC.ID. N°:2)

en la que el residuo de Cys en la posición 38 está opcionalmente PEGilado; y en la que el residuo de Cys en la posición 39 está opcionalmente PEGilado; y el grupo carboxilo del Cys en la posición 39 está opcionalmente amidado.

3. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el análogo está PEGilado con una molécula de PEG de aproximadamente 4 kDa unida al grupo tiol del residuo de Cys bien en la posición 38 o en la posición 39.

4. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el análogo esta PEGilado sobre el tiol de ambos residuos de Cys en las posiciones 38 y 39 con una molécula de PEG de aproximadamente 2 kDa en cada caso y comprende la secuencia de amino ácidos:

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-

Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-(Aib)-Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-

Ile-Ala-Cys(PEG2K)-Cys(PEG2K) (SEC.ID. N°:3)

en la que el grupo carboxilo de Cys PEGilada en la posición 39 está opcionalmente amidado.

5. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la molécula de PEG es lineal.

6. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo carboxilo del residuo Cys en la posición 39 está amidado.

7. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el residuo de Cys en posición 39 está ausente, y el residuo Cys en la posición 38 está PEGilado con una molécula de PEG de aproximadamente 4 kDa y está opcionalmente amidado.

8. Una composición farmacéutica que comprende el análogo de péptido de oxintomodulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo aceptable farmacéuticamente, diluyente o excipiente.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende el análogo de péptido de oxintomodulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

1. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.

11. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de diabetes no insulinodependiente.

12. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su 5 uso en el tratamiento de la obesidad.

13. El análogo de péptido de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de diabetes no insulinodependiente u obesidad.