Nuevos inhibidores de quinasa.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

en la que

X1 es N;

R1 es C(≥O)NHR6, fenilo o heteroarilo, dicho heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo; pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 2-(alquilo C1-6)-piridazin-3-on-6-ilo, 2-bencil-piridazin-3-on-6-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo y 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, heteroalcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, heteroalquilsulfonilo C1-6 y heterociclil-alcoxi C1-6, dicho heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, CONRaRb, CO2Rg, SO2NRaRb, NRaRb, NHSO2R7 o NHCOR7; en el que

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, piridinil-alquilo C1-3, fenilo o fenil15 alquilo C1-3 estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalcoxi C1-6, halógeno, CONRaRb o CO2R8;

Ra y Rb (i) elegidos de forma independiente son hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, carboxi-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo; (ii) juntos son (CH2)mX2(CH2)2 en donde m es 2 o 3 y X2 es O, S(O)n o NR8 y ntiene un valor de cero a dos, y R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o acilo C1-3,; o (iii) junto con el nitrógeno al que están unidos son piperidinilo o pirrolidinilo, dichos piperidinilo o pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3;

Rg es hidrógeno o alquilo C1-6;

R7 es alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R3 y R4 son con independencia hidrógeno, halógeno, amino, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 o ciclopropilo;

R5 es (i) fenilo,

(ii) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[ b]tiofen-2-ilo, tiofenilo, 1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridin-5-ilo y (alquil C1-3)-indolilo opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-6 o halógeno;

(iii) azetidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2,3-dihidro-1H-isoindolin-2-ilo, o 6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridina;

(iv) NRcRd, en el que Rc y Rd juntos son (CH2)oX2(CH2)p, en el que o y p son con independencia el número 1 ó 2, y X2 tiene el significado definido anteriormente, o Rc y Rd con independencia son hidrógeno, alquilo C1-10 o hidroxialquilo C1-10;**Fórmula**

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirimidina y piridina, que inhiben la Btk y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias provocadas por una activación aberrante de las células B. Los nuevos derivados de pirimidina y piridina aquí descritos son útiles para el tratamiento de la artritis.

Las proteina-quinasas constituyen uno de los grupos más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización distintos mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (Hunter, Cell 5, 823-829, 1987). De modo específico, las tirosina-quinasas fosforilan el resto fenólico de los restos tirosina de las proteínas. El grupo de las tirosina-quinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, la migración y diferenciación de las células. Una actividad anormal de las quinasas puede intervenir en un gran número de enfermedades humanas, incluidos los cánceres y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que las proteina-quinasas se hallan entre los reguladores clave de la señalización celular, constituyen una diana cuando se pretende modular la función celular con inhibidores de quinasas de moléculas pequeñas y, de este modo, constituyen también una diana para el diseño de buenos fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por las quinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las quinasas son también útiles para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas de interés terapéutico.

Existen indicios suficientes de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen los niveles de células B, por ejemplo el Rituxan, son eficaces contra las enfermedades autoinflamatorias originadas por autoanticuerpos, por ejemplo la artritis reumatoide [Rastetter y col., Annu. Rev. Med. 55, 477, 24). Por consiguiente, los inhibidores de las proteina-quinasas que tienen un papel en la activación de las células B podrían ser una terapia útil para las patologías mediadas por las células B, por ejemplo la producción de autoanticuerpos.

La señalización con el receptor de células B (BCR) controla un abanico de respuestas de las células B, incluidas la proliferación y diferenciación de las células maduras que producen anticuerpos. El BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y una señalización aberrante puede provocar la desregulación de la proliferación de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos, que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La tirosina-quinasa de Bruton (Btk) es una quinasa no asociada a BCR, que se halla próxima a membranas y situada inmediatamente después del BCR. Se ha constatado que la falta de Btk bloquea la señalización del BCR y, por ello, la inhibición de la Btk podría ser una estrategia terapéutica útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.

La Btk forma parte del grupo Tec de las tirosina-quinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995); Ellmeier y col., J. Exp. Med. 192, 1611, 2). La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA) (revisada por Rosen y col., New Eng. J. Med. 333. 431, 1995; y Lindvall y col., Immunol. Rev. 23. 2, 25). Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de inmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.

Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE), los ratones deficitarios de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficitarios de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993). Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Pan y col., Chem. Med. Chem. 2, 58-61, 27).

La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida porantígeno (Iwaki y col., J. Biol. Chem. 28, 4261, 25). Esto demuestra que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo la alergia y el asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood y col., J. Exp. Med. 197, 163, 23). Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178. 49, 2) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 21. 1837, 25).

La WO 26/9975 describe ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su empleo. Se describen también métodos para el tratamiento de pacientes que sufren de ciertas enfermedades sensibles a la inhibición de la actividad de Btk y/o actividad de células B.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

O

R2

R3

(I)

en la que X1 es N;

R1 es C(=)NHR6, fenilo o heteroarilo, dicho heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo; pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 2-(alquilo Ci.6)-piridazin-3-on-6-ilo, 2-bencil-piridazin-3-on-6-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo y 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Ci.6, alcoxi C1-6, heteroalquilo Ci.6, heteroalcoxi C1.6, alquilsulfanilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, heteroalquilsulfonilo C1.6 y heterociclil-alcoxi C1-6, dicho heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, CONRaRb, CO2R9, S2NRaRb, NRaRb, NHSO2R7 o NHCOR7; en el que

R6 es hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, piridinil-alquilo C1.3, fenilo o fenil- alquilo C1.3 estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci.6, alcoxi C1.6, heteroalcoxi Ci.6, halógeno, CONRaRb o C2R8;

Ra y Rb(/) elegidos de forma independiente son hidrógeno, alquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, alcoxi Ci-3-alquilo C1.3, carboxi-alquilo C1.3, cicloalquilo C3.6 o heterociclilo; (//jjuntos son (CH2)mX2(CH2)2 en donde m es 2 o 3 y X2 es O, S()n o NR8 y ntiene un valor de cero a dos, y R8 es hidrógeno, alquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, o acilo C1-3,; o (///) junto con el nitrógeno al que están unidos son piperidinilo o pirrolidinilo, dichos piperidinilo o pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi C1.3, hidroxialquilo C1.3;

Rg es hidrógeno o alquilo Ci_6;

R7 es alquilo Ci_6 o heteroalquilo Ci_6;

R2 es hidrógeno o alquilo Ci_6;

R3 y R4 son con independencia hidrógeno, halógeno, amino, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1.6 o ciclopropilo;

R5 es(i) fenilo,

(ii) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-ben- zo[b]tiofen-2-ilo, tiofenilo, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,4]bipiridin-5-ilo y (alquil Ci_3)-indolilo opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-6 o halógeno;

(iii) azetidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-1 -ilo, azepan-1-ilo o 2,3-dihidro-1 H-isoindolin-2-ilo, o 6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridina;

(iv) NRCR , en el que Rc y Rd juntos son (CH2)oX2(CH2)p, en el que o y p son con independencia el número 1 ó 2, y X2 tiene el significado definido anteriormente, o R° y Rd con independencia son hidrógeno, alquilo C-mo o hidroxialquilo C-mo;

(v)

(vi)

en los que R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo

O

(vü)

Ci_e;

O

(I)

en la que X1 es N;

R1 es C(=)NHR6, fenilo o heteroarilo, dicho heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, piridazinllo, pirimidinilo, pirazinilo; pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, 2-(alquilo Ci-6)-piridazin-3-on-6-ilo, 2-bencil-piridazin-3-on-6-llo, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo y 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo; dichos fenilo y heteroarilo están opclonalmente sustituidos con Independencia de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1.6, alcoxl C1.6, heteroalquilo Ci_6, heteroalcoxi Ci_6, alquilsulfanilo Ci_6, alquilsulfonllo Ci_6, heteroalqullsulfonllo C1.6 y heterociclil-alcoxi Ci_6, dicho heterociclilo es azetidinilo, pirrolidlnllo o piperidinilo, CONRaRb, CO2R9, S2NRaRb, NRaRb, NHSO2R7 o NHCOR7; en el que

R6 es hidrógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, cicloalquilo C3.6, piridinil-alquilo C1.3, fenilo o fenil- alquilo C1.3 estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1.6, alcoxi C1.6, heteroalcoxi C1.6, halógeno, CONRaRb o C2R8;

Ra y Rb (/) elegidos de forma independiente son hidrógeno, alquilo C1.6, heteroalquilo C1.6, alcoxi Ci_3-alquilo C1-3, carboxi-alquilo C1.3, cicloalquilo C3.6 o heterociclilo; (//jjuntos son (CH2)mX2(CH2)2 en donde m es 2 o 3 y X2 es O, S()n o NR8 y ntiene un valor de cero a dos, y R® es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, o acilo C1.3,; o (///) junto con el nitrógeno al que están unidos son piperidinilo o pirrolidinilo, dichos piperidinilo o pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi C1.3, hidroxialquilo C1.3;

R9 es hidrógeno o alquilo Cve;

R7 es alquilo Ci_6 o heteroalquilo Ci_6;

R es hidrógeno o alquilo Ci-e;

R3 y R4 son con independencia hidrógeno, halógeno, amino, hidroxialquilo C1.6, alquilo Ci.6 o ciclopropilo;

R5 es(¡) fenilo,

(¡i) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-ben- zo[b]tiofen-2-ilo, tiofenilo, 1,2,3,4,5,6-hexah¡dro-[2,4]b¡piridin-5-ilo y (alquil Ci_3)-indolilo opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C-ue o halógeno;

(iii) azetidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-1 -ilo, azepan-1-ilo o 2,3-dihidro-1 H-isoindolin-2-ilo, o 6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridina;

(iv) NRCR , en el que Rc y Rd juntos son (CH2)X2(CH2)P, en el que o y p son con independencia el número 1 ó 2, y X2 tiene el significado definido anteriormente, o Rc y Rd con independencia son hidrógeno, alquilo C-mo o hidroxialquilo C-mo;

O

(v)

en los que R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_e;

dichos anillos fenilo, heteroarilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-1 -ilo, azepan-1-ilo o 2,3-dihidro-1 H-isoindolin- 2-¡lo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por (a) halógeno, (b) alquilo C-i-e, (b) alquenilo C2-6, (c) alquinilo C2-6, (d) haloalquilo C1-, (e) heteroalqullo C1-6, (f) cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo Ci-e, halo- alquilo C1-6 y halógeno, (g) (alcoxl Ci.e)-alquilo (h) hldroxi, (i) NReRf, en el que Re y Rf son (I) con Independencia hidrógeno, alquilo Cve o (¡i) juntos son (CH2)mX3(CH2)2, en el que m es el número 2 ó 3 y X3 es CH2, O, S()n o NR8 y n es un número de cero a dos y R8 tiene el significado definido anteriormente; (j) alcoxi C1., (k) trialquilsililo, (I) ciano-alquilo Ci.6 y (m) SF5;

A es -NHC(=)-, C(=)NH-, NHC(=)NH, CH2C(=), CH2S2 o si R5 es (v) o (vi), A está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, piridin-2-ilo o pirimidin-4-ilo, R2 es alquilo Ci_3; A es NHC(=) y R3 es hidrógeno o alquilo Ci_3; o hldroxlmetllo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es C(=)NHR6, R6 es alquilo Cve, R3 es hidrógeno, alquilo C1.3 o heteroalquilo Ci_6; y A es NHC(=).

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es (v) o (vi).

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es CH2C(=) y R5 es (i), (ii), (iii) o (iv).

6. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según la reivindicación 1 mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado inflamatorio y/o autoinmune.

8. El empleo de conformidad con la reivindicación 7, en donde el estado inflamatorio y/o autoinmune es artritis reumatoide.