Sistema de administración transdérmica para hormonas y esteroides.

Un sistema de administración transdérmica que comprende una composición que comprende al menos un agente farmacológico seleccionado a partir de hormonas y esteroides;

un potenciador de la penetración que comprende un polietilenglicol (PEG) de peso molecular promedio no superior a 300; y un disolvente seleccionado entre alcanol C2 a C4 y mezclas de los mismos en una cantidad en el intervalo de 70% a 95% en peso de la composición total.

Sistema de administración transdérmica para hormonas y esteroides Campo Esta invención se refiere a un sistema de administración transdérmica y a una administración transdérmica de hormonas y esteroides.

Antecedentes Los esteroides y las hormonas incluyen las hormonas sexuales y ciertas hormonas de la corteza suprarrenal (corticosteroides) . Los corticosteroides tienen numerosas y diversificadas funciones fisiológicas y efectos farmacológicos. Influyen sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, las proteínas, las grasas y las purinas; sobre el equilibrio de los electrolitos y el agua; y sobre las funciones del sistema cardiovascular, el riñón, el músculo esquelético, el sistema nervioso y otros órganos y tejidos. Terapéuticamente, los corticosteroides se usan para el tratamiento de insuficiencias hormonales, inflamación y otras afecciones, mientras que las hormonas sexuales se emplean en general para la anticoncepción e insuficiencias hormonales, así como para el tratamiento de otras afecciones.

Las dos clases principales de esteroides sexuales son los andrógenos y los estrógenos, de los cuales los derivados humanos más importantes son la testosterona y el estradiol (17β-estradiol) , respectivamente. Otros contextos incluirán progestágeno como una tercera clase de esteroides sexuales, distinta de los andrógenos y estrógenos. La progesterona es el único progestágeno humano de origen natural. Las progestinas son hormonas sexuales sintéticas utilizadas en la anticoncepción ya sea solas o con estradiol. Los andrógenos se denominan frecuentemente "hormonas sexuales masculinas", ya que tienen efectos masculinizantes, mientras que los estrógenos y los progestágenos son considerados "hormonas sexuales femeninas" a pesar de que todos los tipos están presentes en cada género, aunque con niveles diferentes. Los andrógenos se pueden utilizar en el tratamiento de una libido reducida o en el tratamiento de la depresión tanto en los hombres como en las mujeres.

La administración de hormonas y esteroides a través de la piel (“administración transdérmica”) ha recibido una atención creciente, ya que no solo proporciona un régimen de dosificación potencialmente simple, sino que también proporciona una ruta relativamente controlada para la liberación de una hormona en la circulación sistémica. Sin embargo, la administración transdérmica de fármacos se complica por el hecho de que la piel se comporta como una barrera natural y, por lo tanto, el transporte de agentes a través de la piel es un mecanismo complejo.

Estructuralmente, la piel se compone de dos partes principales, una capa más externa relativamente delgada (la "epidermis") y una región interior más gruesa (la 'dermis') . La capa más externa de la epidermis (la "capa córnea") se compone de células muertas aplanadas que están llenas de queratina. La región entre las células muertas aplanadas de la capa córnea se rellena con lípidos que forman fases laminares que son responsables de las propiedades de barrera natural de la piel.

Para una administración transdérmica eficaz de un agente farmacológico que se aplica en la superficie de la piel ("aplicación tópica") , en primer lugar, el agente se tiene que separar del vehículo en la capa córnea, a continuación normalmente tiene que difundir dentro de la capa córnea antes de que se distribuya desde la capa córnea a la epidermis viable.

Un "parche" transdérmico consiste típicamente en una matriz o un depósito que contiene el fármaco que se va a administrar, junto con una capa de soporte, un adhesivo y un papel antiadherente protector. También se pueden incorporar membranas de liberación. La administración de fármacos a través de estos sistemas es mediante difusión pasiva, controlada por una membrana de liberación semipermeable, o está controlada por la matriz de adhesivo/adhesivo. El sistema también puede incorporar potenciadores de la penetración de fármacos para aumentar el flujo del fármaco a través de la piel.

Uno de los inconvenientes de las metodologías actuales para la administración de hormonas y esteroides es que las formulaciones están típicamente en contacto continuo con la piel. Las cremas y los ungüentos o los adhesivos utilizados en los parches pueden causar irritación y sensibilización de la piel. Una proporción significativa de los usuarios de parches padecen irritación y sensibilización de la piel debido a los adhesivos utilizados en el parche. Los esteroides y las hormonas, en particular las hormonas esteroides sexuales tienen una permeación a través de la piel relativamente pobre y muchos parches requieren grandes cantidades de fármaco o un área de gran superficie con el fin de proporcionar niveles eficaces en sangre.

La tasa de administración de fármacos a través de una superficie dérmica se puede incrementar mediante potenciadores de la penetración dérmica. El problema con la mayoría de los potenciadores conocidos de la penetración dérmica es que a menudo son tóxicos, irritantes o alergénicos. Estos potenciadores tienden a ser disolventes aceptores de protones, tales como dimetilsulfóxido y dimetilacetamida. Más recientemente, 2-pirrolidina, N, N-dietil-m-toluamida (DEET) , 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona (Azona) , N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidina y tioglicolato de calcio han sido presentados como potenciadores eficaces. Sin embargo, sigue habiendo dificultades

debido al problema de la irritación en el sitio de aplicación y/o una dificultad en la prestación de una mejora suficiente de la absorción transdérmica.

El documento WO 94/06452 da a conocer una suspensión de proteína o péptido en triacetina o polietilenglicol.

El documento WO 93/10201 da a conocer una composición adhesiva a base de poli (N-vinil lactama) sensible a la presión.

EP documento 0 409 383 da a conocer una composición a base de estradiol u otro estrógeno para la aplicación tópica.

El documento EP 0 328 806 describe un sistema de administración transdérmica para estrógeno o sus derivados.

El documento WO 2007/016766 da a conocer una formulación para administración transdérmica que incluye un sulfóxido orgánico y un compuesto adicional seleccionado a partir de éster de ácido graso, ácido graso, compuesto relacionado con azona y mezclas de los mismos.

El documento WO 00/44347 se refiere a una composición farmacéutica para administración tópica en forma de varilla con medicación.

La exposición de documentos, documentaciones, materiales, dispositivos, artículos y similares se incluye en esta memoria descriptiva exclusivamente con el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No se sugiere o se muestra que alguna o todas estas cuestiones formen parte de la base de la técnica anterior o que sean de conocimiento general común en el campo correspondiente a la presente invención, ya que existían antes de la fecha de prioridad de cada una de las reivindicaciones de esta solicitud.

Compendio La invención proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende una composición que comprende al menos un agente seleccionado a partir de hormonas y esteroides, un potenciador de la penetración que comprende un polietilenglicol de peso molecular promedio-ponderado no superior a 300, y un disolvente seleccionado a partir de alcanol C2 a C4 y mezclas de los mismos en una cantidad en el intervalo de 70% a 95% en peso de la composición total.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de preparación de un sistema de administración transdérmica que comprende una composición para la administración en un área de superficie dérmica de un sujeto, comprendiendo el método combinar al menos un agente farmacológico seleccionado a partir de hormonas y esteroides, un potenciador de la penetración que comprende polietilenglicol con un peso molecular promedio no superior a 300 y 70% a 95% en peso de la composición de disolvente seleccionada a partir de alcanoles C2 a C4 y mezclas de los mismos.

El sistema de administración transdérmica se aplicará preferiblemente en una dosis suficiente para proporcionar una cantidad eficaz de al menos un agente farmacológico en el torrente sanguíneo de un animal.

Preferiblemente, el animal es un ser humano, pero la invención también se extiende al tratamiento de animales no humanos.

Definiciones Los expertos en la técnica entenderán que el término polietilenglicol no incluye dietilenglicol (aunque dietilenglicol puede estar presente si se desea, como un componente adicional) . El polietilenglicol de peso molecular promedio no superior a 300 incluye polietilenglicol de peso molecular promedio nominal 200 y 300... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración transdérmica que comprende una composición que comprende al menos un agente farmacológico seleccionado a partir de hormonas y esteroides; un potenciador de la penetración que comprende un polietilenglicol (PEG) de peso molecular promedio no superior a 300; y un disolvente seleccionado entre alcanol C2 a C4 y mezclas de los mismos en una cantidad en el intervalo de 70% a 95% en peso de la composición total.

2. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el PEG de peso molecular promedio no superior a 300 está presente en una cantidad de al menos 0, 1% en peso de la composición total.

3. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polietilenglicol con un peso promedio no superior a 300 se presenta en una cantidad en el intervalo de 0, 5% a 20% en peso de la composición total.

4. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición consiste esencialmente en:

(i) al menos un agente farmacológico seleccionado a partir de hormonas y esteroides;

(ii) un componente potenciador de la penetración que consiste en un polietilenglicol de peso molecular promedio no superior a 300;

(iii) un disolvente volátil que consiste en uno o varios entre etanol e isopropanol; y

(iv) opcionalmente un gas propulsor.

5. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el contenido total en agua de la composición es menor del 10% en peso de la composición total.

6. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que no es oclusivo.

7. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación en peso de potenciador de la penetración frente a agente farmacológico está en el intervalo de 20:1 a

1:1.

8. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un agente farmacológico comprende uno o varios seleccionados a partir del grupo que consiste en hormonas esteroides.

9. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un agente farmacológico comprende uno o varios esteroides que proporcionan una actividad eutrogénica, androgénica, de glucocorticoide, adrenocortoide, anabólica o de control de la natalidad.

10. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 9, en el que el agente farmacológico comprende uno o varios esteroides seleccionados a partir del grupo que consiste en dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, cortisona, acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, prednisona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de prednisolona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, flunisolida, dipropionato de beclometasona, fosfato sódico de betametasona, betametasona, fosfato disódico de vetametasona, fosfato de sodio de vetametasona, acetato de betametasona, fosfato disódico de betametasona, acetato cloroprednisona, corticosterona, desoxicorticosterona, acetato de desoxicorticosterona, pivalato de desoxicorticosterona, desoximetasona, estradiol, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona, acetato de diclorisona, fluorohidrocortisona, fluorometolona, fluprednisolona, parametasona, acetato de parametasona, androsterona, fluoximesterona, aldosterona, metandrostenolona, metilandrostendiol, metil testosterona, norentandrolona, testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, equilenina, equilina, benzoato de estradiol, dipropionato de estradiol, estriol, estrona, benzoato de estrona, acetoxipregnenolona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, acetato de flurogestona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de melengestrol, normetisterona, pregnenolona, progesterona, etinil estradiol, mestranol, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetónido de fluocinolona, flurandrenolona, succinato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetónido de triamcinolona, hidroxidiona sódica, espironolactona, oxandrolona, oximetolona, prometolona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, cipionato de estradiol y noretinodrel y las sales y profármacos de los mismos.

11. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la anticoncepción femenina que comprende uno o varios estrógenos y una o varias progestinas.

12. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sistema de administración de fármacos comprende sobre una base en peso, desde aproximadamente 0, 1 a

aproximadamente 10% del esteroide o la hormona, desde aproximadamente 0, 1 a 12% del potenciador de la penetración y desde aproximadamente 70 a 95% de etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos.

13. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, que comprende además un aparato de pulverización que comprende un recipiente que contiene la composición transdérmica, una boquilla de pulverización y un accionador para administrar una dosis medida de aerosol desde el recipiente a través de la boquilla de pulverización.

14. Un sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la administración transdérmica de al menos un agente farmacológico seleccionado a partir de hormonas y esteroides.

15. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 14, en el que la administración transdérmica es mediante la aplicación del medicamento sobre un área de la superficie dérmica de un sujeto.

16. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 15, en el que el sujeto requiere un reemplazo de hormona masculina en hombres hipogonadales carentes de testosterona, una terapia de reemplazo de hormona femenina para mujeres posmenopáusicas o una terapia de reemplazo de andrógeno en mujeres que carecen de libido o que padecen depresión empleando un andrógeno, una anticoncepción masculina o una anticoncepción femenina.

17. Un método para la preparación de un sistema de administración transdérmica, que comprende una composición para la administración sobre un área de superficie dérmica de un sujeto, comprendiendo el método combinar al menos un agente farmacológico seleccionado entre hormonas y esteroides, un potenciador de la penetración que comprende polietilenglicol con un peso molecular promedio no superior a 300 y 70% a 95% en peso de la composición de disolvente seleccionada a partir de alcanoles C2 a C4 y mezclas de los mismos.

18. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el PEG de peso molecular promedio no superior a 300 es PEG 200 en una cantidad de 0, 1 a 40% en peso de la composición total.

19. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el PEG de peso molecular promedio no superior a 300 tiene la fórmula H-[OCH2CH2) n-OH en la que n es 4.