Aparato para simular la digestión de un alimento, cuyo aparato comprende:

(a) un recipiente de contención exterior (100) en el cual se puede introducir y retirar líquido a través de al menos un orificio, y (b) una cámara de digestión interna (200) que comprende una porción rígida a través del cual el alimento puede ser introducido, y una porción flexible, en donde la cámara interior es asegurable dentro del recipiente exterior de forma tal que la alteración reversible de la presión del líquido dentro del recipiente exterior causa la compresión parcial reversible de la porción flexible para mezclar el alimento presente en el mismo, caracterizado por el hecho de que la porción flexible se estrecha desde la parte rígida hacia una abertura desde la cual se puede extraer el alimento

Campo técnico

Esta invención se refiere generalmente a un aparato y a sistemas para la simulación de digestión y a procedimientos para el uso de los mismos, por ejemplo, 5 para las investigaciones fisiológicamente relevantes en la digestión de alimentos y fármacos por vertebrados utilizando alimentos y productos farmacéuticos reales.

Antecedentes de la técnica

10 [0002] Aunque los seres humanos han logrado la hazaña aparentemente imposible de poner a los seres humanos en el espacio exterior y en la luna, sigue habiendo una increíble falta de información sobre la más básica de todas las funciones -la ingestión y digestión de los alimentos. Como el tubo digestivo alcanza la función crítica de perpetuación de la vida de recibir toda la comida, el proceso fisicoquímico por el cual se extraen los nutrientes críticos, y/o se elimina exceso de componentes innecesarios, se entiende muy bien en algunos aspectos, y muy poco en otros aspectos. La suma general de varios productos químicos en las distintas etapas del proceso digestivo y la extracción de ciertos nutrientes se ha estudiado ampliamente. Sin embargo, los modelos disponibles para la manipulación física real de los productos alimenticios se mantienen relativamente crudos. [0003] Algunos de los modelos más sofisticados que están disponibles hasta la fecha incluyen el que se describe en la patente US 5.525.305, publicada el 11 de junio de 1996, por un "Modelo In Vitro de un Aparato Digestivo In Vivo", que describe un aparato según el preámbulo de la reivindicación 1. En este modelo, se puede hacer un conjunto relevante de preguntas con respecto al proceso digestivo aplicado a un grupo relativamente limitado de alimentos de prueba. El sistema se compone esencialmente de al menos una unidad que incluye al menos dos cámaras de presión en las que puede ser introducido un líquido, pasado de ida y vuelta entre las dos cámaras de presión, en las que se pueden agregar varios productos químicos, enzimas y moduladores del pH. [0004] La patente US 6.022.733, publicada el 8 de febrero de 2000, se refiere a una "Disolución Biológica Simulada y el Sistema de Absorción", incluyendo una monocapa de células en contacto con un medio en el que pueden ser disueltas las formulaciones farmacéuticas, y analizadas, y un efluente de dicha monocapa celular para permitir el análisis de la captación de la composición farmacéutica disuelta. [0005] La patente US 6.379.619, publicada el 30 de abril de 2002, se refiere a una "Tripa Artificial", que incluye una serie de fibras huecas recubiertas con determinados componentes biológicos, incluyendo enterocitos, y perfusión de la serie de fibras huecas recubiertas con componentes biológicos, incluida la baja oxigenación. [0006] En ninguno de estos sistemas hay un enfoque concertado sobre las fuerzas físicas reales y manejo de los materiales introducidos para garantizar que, tanto como sea posible, el sistema refleja los procesos fisiológicos reales, tanto desde el punto de vista químico, sino también desde el punto de vista mecánico. En consecuencia, se cree que todavía existe una necesidad largamente sentida de un sistema que incorpore estos parámetros, que pueden utilizarse en conjunción con o para reemplazar los sistemas ya conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a los mencionados anteriormente, para buscar el modelo de digestión de los alimentos, fármacos y nutrientes específicos. [0007] Una breve discusión de una "tripa modelo" ideada por los presentes inventores se hizo en "Science and Innovation" 2:05 Número publicado por el Institute of Food Research en Norwich, Reino Unido (www.ifr.ac.uk). No obstante ese debate no enseña no sugiere la estructura de la tripa modelo. [0008] Por lo tanto, se puede ver que la divulgación de nuevos aparatos, sistemas y procedimientos para la simulación mejorada de la digestión podría aportar una contribución a la técnica, según el objeto de las reivindicaciones.

Descripción de la invención

Se proporcionan nuevos aparatos, sistemas y procedimientos que incorporan entornos físicos, mecánicos y bioquímicos que aclaran que existe en el lumen in vivo del tracto digestivo de vertebrados. [0010] En realizaciones preferidas, el sistema incluye un estómago holísitico y, preferiblemente, al menos una porción del intestino delgado, capaz de manipular alimentos complejos, comidas reales y productos farmacéuticos. [0011] Así, el modelo puede incluir al menos tres etapas distintas de condiciones ambientales y físicas muy diferentes, como se refleja en el estado de la investigación técnica en el funcionamiento del intestino humano durante las diferentes etapas del procesamiento de la comida. [0012] La etapa 1 simula el cuerpo principal del estómago (la parte superior del estómago), una región con un comportamiento de mezcla no homogéneo, distintas adiciones de ácido y enzima y, la rutina de vaciado fisiológicamente relevante a la etapa 2. Esto puede ser generado por (a) un recipiente de contención externo en el cual el líquido se puede introducir y retirar a través de al menos un orificio, y (b) una cámara de digestión interior, que comprende una parte rígida a través de la cual se puede introducir el alimento, y una parte flexible que se estrecha desde la parte rígida a una abertura desde la que se puede retirar el alimento, en donde dicha cámara interior es asegurable dentro del recipiente exterior de forma tal que la alteración reversible de la presión del líquido dentro del recipiente exterior causa la compresión parcial reversible de la porción flexible para mezclar los alimentos presentes en la misma. [0013] La etapa 2 simula el antro (la parte inferior del estómago), donde la digestión a partir de la Etapa 1 es objeto de fuerzas de cizalla fisiológicamente relevantes para romper la estructura de los alimentos, antes de vaciarse en la etapa 3. La etapa 2 puede ser proporcionada por:

(a) un cilindro exterior que incluye en una primera pared de extremo un puerto de entrada a través de la cual puede introducirse el alimento, y en el segundo extremo opuesto una abertura para recibir un cilindro interior, y en la pared lateral proximal a la primera pared de extremo un puerto de salida desde el que se puede retirar el alimento, (b) un cilindro interior montado de forma deslizable dentro del cilindro exterior y que incluye en una primera pared de extremo una abertura a través de la cual puede forzarse el alimento de forma reversible entre los cilindros interno y externo, y en el segundo extremo final una abertura para recibir un émbolo, (c) un émbolo montado de forma deslizante dentro del cilindro interno para llevar el alimento a través de la puerta de entrada y la abertura en el cilindro interior, en donde la abertura se encuentra dentro de un diafragma flexible asegurado dentro de la pared de extremo del cilindro interior, y donde el volumen del cilindro interior está entre 20 y 200 ml. [0014] La etapa 3 simula las condiciones que se encuentran en el duodeno (la primera sección del intestino delgado). [0015] También se proporcionan nuevos sistemas y procedimientos con combinaciones de etapas y/o pasos que también proporcionan un mejor modelado de la digestión in vivo. [0016] Preferiblemente, la etapa 1 descrita anteriormente puede ser en forma modular y puede estar integrada junto con la etapa 2 y, opcionalmente, la etapa 3 para proporcionar sistemas modelo de intestino según la invención. Preferentemente el sistema puede ser controlado por ordenador, por ejemplo mediante software que se ejecuta en un sistema informático y la monitorización de todas las partes de los sistemas se puede realizar en tiempo real.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

En el desarrollo de los aparatos, sistemas y procedimientos según esta invención, los presentes inventores han tenido en cuenta para desarrollar e incorporar el estado de la técnica información científica relevante para los vertebrados in vivo, incluyendo pero no limitado a, la digestión humana de alimentos reales. Por lo tanto, los inventores han realizado una imagen de resonancia magnética (MRI), y en concreto, una imagen del eco planar (EPI), estudios en voluntarios humanos durante el proceso digestivo: los inventores observaron las comidas dentro del cuerpo del estómago y descubrieron que los impulsos del estómago suavemente después de la ingestión de una comida, dando lugar sólo a un mezclado leve. Se observó que las secreciones gástricas liberadas de la pared del estómago durante esta fase penetran en el bolo de comida sólo en unos pocos milímetros alrededor de la superficie exterior, a continuación del cual se produce un desprendimiento de la superficie...

1. Aparato para simular la digestión de un alimento, cuyo aparato

comprende:

(a) un recipiente de contención exterior (100) en el cual se puede introducir y retirar líquido a través de al menos un orificio, y

(b) una cámara de digestión interna (200) que comprende una porción rígida a través del cual el alimento puede ser introducido, y una porción flexible,

en donde la cámara interior es asegurable dentro del recipiente exterior de forma tal que la alteración reversible de la presión del líquido dentro del recipiente exterior causa la compresión parcial reversible de la porción flexible para mezclar el alimento presente en el mismo, caracterizado por el hecho de que la porción flexible se estrecha desde la parte rígida hacia una abertura desde la cual se puede extraer el alimento.

2. Aparato según la reivindicación 1 en donde la parte rígida (240) es anular y la parte flexible (250) es cónica o troncocónica y está conectada en su extremo superior a la parte rígida y en su extremidad inferior a un elemento anular elástico de menor diámetro que la porción anular rígida y que define la abertura.

3. Aparato según la reivindicación 2 en donde la parte flexible comprende un material en lámina flexible moldeado asegurado alrededor de cada una de las partes anulares rígidas y el elemento anular elástico por una arandela.

4. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la cámara interior es sostenida dentro de un casete (200), que puede estar asegurado de forma desmontable dentro del recipiente exterior.

5. Aparato según la reivindicación 4 en donde el recipiente externo comprende una placa superior (110), una placa inferior (120), una pared de la cámara anular (130) que se extiende entre y fijada herméticamente a cada una de dichas placa superior y dicha placa inferior en donde aberturas en dicha placa superior de dicha placa inferior permiten que la casete esté asegurada de forma desmontable en el mismo.

6. Aparato como se exige en la reivindicación 5 en donde la casete cuenta con una placa superior hermética (210) dispuesta rígidamente separada de una placa inferior hermética (220), cada una de ellas se emparejan respectivamente de forma hermética a una abertura (111) en dicha placa superior (110) y una abertura

(121) en dicha placa inferior (120) de dichos medios de contención,

en donde la parte rígida de la cámara interior está herméticamente

montada dentro de la placa hermética superior del casete.

7. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 2-6 donde el aparato comprende además una válvula (260) para controlar el flujo desde la abertura en el elemento anular elástico.

8. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el volumen (242) de la cámara interior es entre 500 y 1000 ml.

9. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la cámara interior tiene una pluralidad de electrodos de pH dispuestos dentro de ella, en donde cada electrodo de pH, opcionalmente, contiene su propio electrodo de referencia.

10. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la cámara interior incluye un aplicador (300) para la introducción de aditivos digestivos desde los respectivos depósitos de aditivos digestivos, en donde el aplicador está opcionalmente dispuesto en la cámara interior de manera que flote sobre cualquier alimento presente en el mismo y entregar dichos aditivos digestivos sobre las paredes interiores de dicha cámara interior y/o el alimento.

11. Aparato según la reivindicación 10 en donde los aditivos son conducidos desde los depósitos al aplicador mediante mangueras (301) que pasan a través del recipiente exterior de forma tal que las temperaturas de los aditivos son modificadas por el líquido en el recipiente exterior.

12. Aparato según la reivindicación 10 ó 11, donde los aditivos son seleccionados a partir de: ácidos, álcalis, enzimas.

13. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el recipiente exterior tiene al menos un sensor de temperatura en su interior.

14. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde todo o parte de la cámara interior y el recipiente exterior se componen de un material permisivo de MRI tal que cualquier alimento dentro de la cámara interior se puede visualizar mediante MRI.

15. Sistema para simular la digestión de un alimento, dicho sistema comprende una primera etapa que tiene un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,

en donde el sistema comprende además una segunda etapa conectada con dicha primera etapa, teniendo la segunda etapa un aparato (500), que comprende los medios

para cortar mecánicamente el alimento introducido desde la cámara de digestión interna de la primera etapa,

y en donde el sistema opcionalmente comprende además una tercera etapa conectada con dicha segunda etapa,

comprendiendo la tercera etapa medios para la absorción preferencial de material desde el alimento extraído de la segunda etapa.

16. Sistema según la reivindicación 15 en donde la primera y segunda etapas están conectadas a través de una válvula para controlar el flujo entre la primera y segunda etapas.

17. Sistema según la reivindicación 15 o la reivindicación 16 en donde los medios para cortar mecánicamente el alimento comprenden:

(a) un cilindro exterior (534), que incluye en una primera pared de extremo un puerto de entrada a través de la cual puede ser introducido el alimento desde la cámara de digestión interna de la primera etapa, y en el segundo extremo opuesto una abertura para recibir un cilindro interior, y en la pared lateral adyacente a la primera pared de extremo un puerto de salida desde el cual se puede extraer el alimento,

(b) un cilindro interior (533) montado de forma deslizante dentro del cilindro exterior e incluyendo en una primera pared de extremo una abertura a través de la cual el alimento puede ser forzado de forma reversible entre los cilindros internos y externos, y en el segundo extremo opuesto una abertura para recibir un émbolo,

(c) un émbolo (530) montado de forma deslizante dentro del cilindro interno para conducir el alimento a través del puerto de entrada y la abertura en el cilindro interior.

18. Sistema según la reivindicación 17, en donde la abertura (535), a través del cual el alimento puede ser forzado de forma reversible entre los cilindros internos y externos, está dentro de un diafragma elástico asegurado dentro de la pared de extremo del cilindro interno, y en donde el volumen del cilindro interior está entre 20 y 200 ml.

19. Sistema según la reivindicación 18, en donde el aparato de la segunda etapa comprende además un soporte (540) que tiene una placa inferior (541) y un elemento de soporte vertical (542), dicho elemento de soporte proporciona una abrazadera para asegurar el cilindro exterior y una guía (543) a través del cual pasa el brazo del émbolo para garantizar el verdadero movimiento del émbolo en el cilindro interno.

20. Sistema según la reivindicación 19, en donde el cilindro exterior y el segundo extremo del cilindro interior comprende cada uno al menos un collar, teniendo dicho collares una pluralidad de aberturas alineadas entre dichos cuellos y dicho aparato comprende además una pluralidad de barras de guía que pasan a través dicha aberturas alineadas para asegurar el movimiento real del cilindro interno dentro del cilindro exterior.

21. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde el cilindro exterior está orientado verticalmente.

22. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde el aparato de la segunda etapa comprende además medios para calentar el alimento.

23. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, dicho sistema comprende:

(a) medios de control de aditivos para la introducción de aditivos ácidos

o alcalinos desde los respectivos depósitos de aditivos en la primera etapa, y

(b) una unidad central de procesamiento (CPU), cuyo procesador es capaz de:

(i) introducir valores de pH desde electrodos de pH dispuestos dentro de la cámara interior,

(ii) comparar los valores de las entradas de pH con un valor predeterminado,

(iii) proporcionar una señal de control a dichos medios de control de aditivos de conformidad con el resultado de la comparación en (ii).

24. Sistema según la reivindicación 23 en donde los medios para la introducción de aditivos digestivos es una bomba peristáltica que actúa sobre una manguera flexible que conecta el depósito de almacenamiento al aplicador.

25. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15-24, dicho sistema comprende:

(a) medios de control de temperatura para ajustar la temperatura del líquido introducido en el recipiente exterior, y

(b) una unidad central de procesamiento (CPU), cuyo procesador es capaz de:

(i) introducir valores de temperatura desde un sensor de temperatura dentro del recipiente exterior,

(ii) comparar los valores de temperatura con un valor predeterminado,

(iii) proporcionar una señal de control a dichos medios de control de

temperatura de conformidad con el resultado de la comparación en (ii).

26. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 25, dicho sistema comprende:

(a) medios de bombeo para la introducción y extracción del líquido del recipiente exterior, como para alterar la presión del líquido en el mismo,

(b) una unidad central de procesamiento (CPU), cuyo procesador es capaz de proporcionar una señal de control a dichos medios de bombeo según los valores predeterminados en relación con el volumen preferido y la tasa de líquido introducido y extraído del recipiente exterior.

27. Sistema según la reivindicación 26 en donde los valores predeterminados se calculan mediante la CPU en función de los valores correspondientes a la composición física y/o bioquímica de la entrada de alimentos a la CPU por un usuario.

28. Sistema según la reivindicación 26 o la reivindicación 27 en donde los medios de bombeo para la introducción y extracción del líquido desde el recipiente exterior es un accionador neumático y un motor por pasos para conducir el accionador.

29. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, o un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 23-28 como dependientes de cualquiera de las reivindicaciones 18-22, que comprende además:

a) medios para conducir el movimiento de dicho cilindro interno,

b) medios de conducción para conducir el movimiento de dicho émbolo, que pueden ser iguales o diferentes a los medios de conducción de la parte a),

c) una unidad central de procesamiento (CPU), cuyo procesador es capaz de proporcionar una señal de control a dichos medios que conducen el pistón y el cilindro, para el control de cualquiera de los siguientes:

(i) el nivel en el que se bloquea el émbolo después de cargar el aparato,

(ii) el desplazamiento máximo del cilindro,

(iii) el punto en que el émbolo se detiene durante la descarga,

(iv) el número de carreras del cilindro en un ciclo de corte y el número de dichos ciclos de corte,

(v) la tasa de movimiento del cilindro y/o del émbolo,

(v) el tiempo transcurrido entre cada ciclo de vaciado y llenado.

30. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29, dicho sistema comprende una unidad central de procesamiento CPU que es capaz de proporcionar una señal de control a válvulas que controlan una cualquiera o más de:

(i) la introducción de alimentos en la primera etapa,

(ii) un lote de suministro de alimentos de la primera etapa a la segunda etapa, o

(iii) un lote de suministro de alimentos a partir de la segunda etapa a la tercera etapa opcional.

31. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 30 que comprende además un aparato previo a la primera etapa para cortar el alimento en porciones con las dimensiones deseadas y, opcionalmente, exponerlo a una o más enzimas digestivas.

32. Procedimiento de simulación de digestión de un alimento, cuyo procedimiento comprende:

(a) proporcionar un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31,

(b) proporcionar los alimentos en porciones que tienen las dimensiones deseadas,

(c) opcionalmente incubar las partes con α-amilasa y/o mucinas,

(d) introducir las partes en la cámara interior,

(e) introducir cantidades conocidas de los aditivos digestivos en la cámara interior,

(f) mezclar de forma no homogénea los alimentos mediante la introducción y extracción cíclicas de líquido como para apretar y relajar la parte flexible de la cámara interior, manteniendo la temperatura, el pH y la composición enzimática preferida de los alimentos.

33. Procedimiento de simulación de digestión de un alimento, cuyo procedimiento comprende:

(a) proporcionar un sistema según la reivindicación 17 o reivindicaciones 18 a 31 dependientes de la reivindicación 17,

(i) introducir un volumen preferido de los alimentos en el cilindro interior bajando el émbolo,

(ii) retirar el cilindro interno, para forzar a los alimentos a través de la abertura del cilindro interior en el cilindro exterior,

(iii) presionar el cilindro interno forzando así a los alimentos de nuevo a través de la abertura del cilindro exterior en el cilindro interior,

(iv) opcionalmente repetir las etapas (ii) a (iii) durante tantos ciclos como sea necesario para lograr la rotura de los alimentos con el grado deseado de

reducción de tamaño de partícula,

(v) extraer un volumen preferido de alimento desde el puerto de salida, dicho volumen es opcionalmente menor que el volumen de alimento introducido en la etapa (i),

5 (vi) repetir opcionalmente las etapas (i) a (v).

34. Procedimiento según la reivindicación 32 o la reivindicación 33 en donde el alimento se muestrea desde la cámara interior y/o cilindro interior a intervalos para determinar su composición y/o el estado de la digestión.

35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34 para modelar una o más de: la digestibilidad del alimento, la liberación o la presencia de un agente activo desde los alimentos, las interacciones de los componentes dietéticos del alimento, la supervivencia de un organismo en el alimento.

36. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en donde el alimento es una preparación o fórmula farmacéutica o nutracéutica.

37. Uso de un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o de un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31, en donde el alimento es una preparación o fórmula farmacéutica o nutracéutica.