5-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona para el tratamiento de la función pulmonar.

Un compuesto que es 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona,

enforma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptabledel mismo, para uso por inhalación en la normalización de la función pulmonar de un paciente humano que padeceasma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), distrofia muscular, o reflujo gastroesofagal, en donde elpaciente tiene un FEV1 antes de la administración del compuesto que es menor que 90% del FEV1 normal predichode ese paciente y en donde el FEV1 normal predicho se calcula por medio de las fórmulas siguientes:

Hombres: 4,3 H - 0,029 A - 2,49

Mujeres: 3,95 H - 0,025 A - 2,6

donde H ≥ altura (metros) y A ≥ edad (años).

5. (2-{[6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona para el tratamiento de la función pulmonar

Campo de la invención La invención se refiere a 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona en forma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso por inhalación en la normalización de la función pulmonar de un paciente como se define en las reivindicaciones 1 y 2 de esta memoria.

Además, la invención se refiere a 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) ona en forma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómetos, o a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso por inhalación como medicación de rescate en el tratamiento de una situación de emergencia respiratoria seleccionada de ataques severos de asma, broncoconstricción inducida por esfuerzo o reacciones anafilácticas.

Antecedentes de la invención 5- (2-{[6- (2, 2-Difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona es un agonista potente, de acción prolongada y selectivo de los receptores !2 adrenérgicos. Está descrito en WO 2006/122788. Es un derivado de hidroxiquinolinona de fórmula (I) siguiente OH

H

N O

FFHO HN

O

(I)

Las formas de sal de este compuesto están descritas en WO 2008/095720.

Los documentos WO2008/095720 o WO2006/122788 se podrían considerar técnica cercana más próxima. Estos documentos describen 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona en forma de racemato o sales napadisilato, para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluisas la bronquitis crónica y el enfisema) .

El documento WO2010/072354 describe una sal mesilato de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los agonistas de acción prolongada de los receptores !2 adrenérgicos disponibles actualmente incluyen salmeterol (2- (hidroximetil) -4-{1-hidroxi-2-[6- (4-fenilbutoxi) hexilamino]etil}fenol) y formoterol (N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1- (4metoxifenil) propan-2-ilamino]etil] fenil]formamida) .

Hay muchas formas de medir la función pulmonar de un paciente. Estas incluyen la medición del flujo máximo del paciente, la pletismografía corporal y la espirometría. La espirometría implica medir la cantidad y/o la velocidad de aire que puede ser inhalado o exhalado por un paciente. Una prueba de espirometría básica generalmente implica que un paciente inspire lo más profundamente que pueda y después exhale en una boquilla provista de sensores que miden el volumen y/o la velocidad del aire exhalado. Una medida útil de la función pulmonar que puede ser determinada de esta forma es el valor de FEV1 de un paciente. FEV1 (Forced Expirator y Volume in 1 Second; VEMS: Volumen Expirado Máximo en 1 Segundo) es la cantidad máxima de aire que puede ser exhalada en un segundo por un paciente. Los valores de FEV1 de referencia que cabría esperar en una persona sana normal con un peso y una altura determinados son los publicados por Quanjer et al. en el European Respirator y Journal: Vol.6, Sup.16, págs 5-40, marzo 1993 en el artículo titulado "Lung Volumes and Forced Ventilator y Flows – Report Working Party – Standardization of Lung Function Test – European Community for Steel and Coal -Official Statement of the European Respirator y Society".

Una disminución de la función pulmonar puede ser mediada por varias etiologías diferentes. Normalmente se asocia con enfermedades respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , pero también puede ser producida por trastornos nerviosos o musculares, tales como distrofia muscular, o incluso en situaciones como el reflujo gastroesofagal.

Los pacientes que padecen una disminución de la función pulmonar normalmente experimentan malestar y dificultad para respirar (disnea) , lo cual puede tener un efecto profundo sobre la capacidad de un paciente para tolerar

esfuerzos o llevar a cabo sus actividades cotidianas, particularmente si está causada por una enfermedad crónica. A largo plazo, una disminución en la capacidad de tolerar los esfuerzos físicos puede conducir a obesidad y trastornos cardiovasculares. También es importante mantener una función pulmonar adecuada durante la noche. Los valores bajos de FEV1 durante la noche pueden causar episodios de disnea nocturna y trastornos del sueño. Una disminución aguda de la función pulmonar podría poner en peligro la vida en algunos pacientes e incluso producir muerte por asfixia.

Por lo tanto, es deseable tratar a los pacientes para normalizar su función pulmonar, en particular elevando sus valores de FEV1 hacia el valor que sería de esperar en un paciente sano normal. Normalizar la función pulmonar de pacientes de este modo puede mejorar su calidad de vida tanto durante el día como durante la noche, aliviar el malestar y la dificultad respiratoria y aumentar la tolerancia a los esfuerzos físicos. También se necesita una normalización rápida de la función pulmonar en caso de disnea aguda severa y asfixia.

Se ha encontrado que 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona tiene una eficacia sorprendentemente alta en aumentar la función pulmonar, y en particular el FEV1, de un paciente que padece una disminución de la función pulmonar. 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8hidroxiquinolin-2 (1H) -ona puede normalizar la función pulmonar y el FEV1 de un paciente hasta prácticamente el valor que cabría esperar en una persona sana, normal. La eficacia de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona en mejorar el FEV1 es mucho mayor que la observada con otro betaagonistas de acción prolongada (LABAS, por sus siglas en inglés) , tales como el salmeterol.

Compendio de la invención Por lo tanto, en una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto que es 5- (2-{[6- (2, 2difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, en forma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso por inhalación para normalizar la función pulmonar en un paciente humano, como se define en las reivindicaciones 1 y 2 de esta memoria.

De acuerdo con realizaciones particularmente preferidas de la presente invención, el compuesto de la invención es particularmente útil para el tratamiento de pacientes con síntomas respiratorios recalcitrantes; en la terapia de mantenimiento de pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento con broncodilatadores, tales como agonistas beta-adrenérgicos de acción prolongada; o en el tratamiento de pacientes con disminución severa de la función pulmonar.

Una realización preferida adicional de la invención es que la 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona también se puede utilizar como medicación de rescate en situaciones críticas, por ejemplo en emergencias respiratorias, como se defi9ne en la reivindicación 3 de esta memoria.

Descripción detallada de la invención La Figura 1 muestra los valores medios de FEV1 (litros) a lo largo del tiempo (horas) para una dosis única (25 ∀g) de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1- (R) -hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, denominada "Compuesto 1" en la figura. También muestra los valores medios de FEV1 tras dos administraciones, en los puntos horarios 0 y 12 horas, de 50 ∀g de salmeterol y una única administración de placebo.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.

Tal como se usa en esta memoria, "dosis supramáxima" es una dosis igual o mayor que la que produce el efecto máximo de un compuesto dado.

La expresión "dosis apropiada" se refiere a la dosis que se estima necesaria para el tratamiento de un paciente particular. Puede ser, o bien una dosis que contiene una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "dosis supramáxima" dependiendo de la enfermedad, el paciente, el nivel inicial de función pulmonar, la duración del tratamiento o la frecuencia de administración.

La eficacia de 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, en forma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso por inhalación en la normalización de la función pulmonar de un paciente humano que padece asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , distrofia muscular, o reflujo gastroesofagal, en donde el paciente tiene un FEV1 antes de la administración del compuesto que es menor que 90% del FEV1 normal predicho de ese paciente y en donde el FEV1 normal predicho se calcula por medio de las fórmulas siguientes:

Hombres: 4, 3 H – 0, 029 A – 2, 49

Mujeres: 3, 95 H – 0, 025 A – 2, 6

donde H = altura (metros) y A = edad (años)

2. Un compuesto que es 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, en forma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso por inhalación como terapia de mantenimiento en:

(a) un paciente respiratorio crónico que tiene un valor de FEV1 menor que el valor normal predicho, definido a continuación, siguiendo un tratamiento dos veces al día con 50 μg de salmeterol, en donde el FEV1 normal predicho se calcula por medio de las fórmulas siguientes:

Hombres: 4, 3 H – 0, 029 A – 2, 49

Mujeres: 3, 95 H – 0, 025 A – 2, 6

donde H = altura (metros) y A = edad (años) ; o (b) un paciente respiratorio crónico cuyo valor de FEV1 no aumenta en 200 ml o más después de una sola inhalación de 400 μg de salbutamol.

3. Un compuesto que es 5- (2-{[6- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, en forma de racemato, estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso por inhalación como medicación de rescate en el tratamiento de una situación de emergencia respiratoria seleccionada de ataques severos de asma, broncoconstricción inducida por esfuerzo o reacciones anafilácticas.