2,4-Di(fenilamino)-pirimidinas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario.

Compuesto de fórmula I' **Fórmula**

en el que:

n' se selecciona entre 1 y 2;

R'1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en el que R'1 está sustituido por 2 ó 3 radicalesseleccionados independientemente entre etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propilamino,metoxi-etoxi, -X'R'4, -C(O)R'4 y -OX'R'4; en los que X' es un enlace, metileno o etileno; R'4 se selecciona entrepiperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en los que R'4 estáopcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre metilo, isopropilo, acetilo,acetil-metilamino, 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo,etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo,morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino.

R'2 se selecciona entre hidrógeno y halógeno;

R'3 se selecciona entre dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propilsulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1-etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropilsulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoílo,ciclobutil-sulfamoílo e isopropil-sulfonilo;

o las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2, 4-Di (fenilamino) -pirimidinas útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, trastornos inflamatorios y del sistema inmunitario.

La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidina novedosos, a ciertos derivados de pirimidina novedosos, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

El documento WO 00/39101 A1 describe compuestos de fórmula general (I) para utilizar como agentes anticancerosos.

El documento WO 03/078404 A1 describe compuestos de fórmula (I) para utilizar en trastornos en los que la inhibición de ZAP-70 y/o Syk juega un papel o están causados por un mal funcionamiento de las cascadas de 30 señales conectadas con FAK.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I’

en el que: n’ se selecciona entre 1 y 2; R’1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en el que R’1 está sustituido por 2 ó 3 radicales seleccionados independientemente entre etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2, 2, 2

trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propilamino, metoxi-etoxi, -X’R’4, -C (O) R’4 y -OX’R’4; en los que X’ es un enlace, metileno o etileno; R’4 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en los que R’4 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metilamino, 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo,

etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino. R’2 se selecciona entre hidrógeno y halógeno; R’3 se selecciona entre dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propilsulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropilsulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoílo,

ciclobutil-sulfamoílo e isopropil-sulfonilo;

o las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende el

compuesto de fórmula I’, tal como se define en el presente documento, como principio activo junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer la utilización de un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, y una o más sustancias farmacológicas adicionales, siendo dicha sustancia farmacológica adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmunitario.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer la utilización de un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que response a la inhibición de IGF-1R o ALK. En algunas realizaciones, la enfermedad puede ser una enfermedad proliferativa, tal como un tumor de mama, renal, próstata, colorrectal, tiroides, ovario, páncreas, neuronal, pulmón, uterino o tumores gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas. En otras realizaciones, la enfermedad puede ser una enfermedad inmunitaria.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer la utilización de un compuesto de fórmula I, tal

como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio y/o un trastorno inmunitario. Ejemplos de trastornos inflamatorios y/o inmunitarios incluyen el rechazo a transplante, alergia y trastornos autoinmunitarios mediados por células inmunitarias que incluyen linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y eosinófilos.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I, tal como se define en el presente documento, para utilizar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad neoplásica, un trastorno del sistema inmunitario, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa.

Los términos generales usados anteriormente en este documento y denominados en lo sucesivo tienen preferentemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

Si la forma plural se usa para los compuestos, sales y similares, se toma que ésta también significa un único 55 compuesto, sal o similares.

Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R) , (S) o (R, S) , preferentemente en la configuración (R) o (S) . Por tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como diaestereómeros puros en enantiómeros.

La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I’.

El heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado, y adicionalmente condensado con un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y puede unirse mediante un heteroátomo o un átomo de carbono y es, por ejemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, piperidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, purinilo, tetrazinilo, oxazolilo, isoxalilo, morfolinilo, tiazolilo,

benzotiazolilo, oxadiazolilo y benzoxadiazolilo. Sustituyentes considerados son alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alquil C1-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, alquil C1-C8-carbamoílo, ciano, oxo o heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido como se define en este párrafo. Heterociclilo de 5 ó 6 miembros comprende preferentemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y es especialmente indolilo,

pirrolidinilo, pirrolidonilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, bencimidazolilo, S, S-dioxoisotiazolidinilo, piperidilo, 4acetilaminopiperidilo, 4-metilcarbamoilpiperidilo, 4-piperidinopiperidilo, 4-cianopiperidilo, piperazinilo, Nmetilpiperazinilo, N- (2-hidroxietil) piperazinilo, morfolinilo, 1-aza-2, 2-dioxo-2-tiaciclohexilo o sulfolanilo.

En heterocicliloxi sin sustituir o sustituido, heterociclilo tiene el significado que se define anteriormente, y es especialmente N-metil-4-piperidiloxi. En heterociclilalcoxi C1-C8 sin sustituir o sustituido, heterociclilo tiene el significado que se define anteriormente, y es especialmente 2-pirrolidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 1-metil-piperidin-3-ilmetoxi, 3- (N-metilpiperazino) propoxi o 2- (1-imidazolil) etoxi.

En un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está formado por dos sustituyentes adyacentes junto con el anillo de benceno, el anillo puede estar adicionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, amino, amino sustituido, alcoxi C1-C8, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, ciano u oxo. Los dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo tal son preferentemente propileno, butileno, 1-aza-2-propilideno, 3aza-1-propilideno, 1, 2-diaza-2-propilideno, 2, 3-diaza-1-propilideno, 1-oxapropileno, 1-oxapropilideno, metilendioxi,

difluorometilendioxi, 2-aza-1-oxopropileno, 2-aza-2-metil-1-oxopropileno, 1-aza-2-oxopropileno, 2-aza-1, 1-dioxo-1tiapropileno o los derivados de butileno... [Seguir leyendo]

en el que: n’ se selecciona entre 1 y 2; R’1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirazolilo y pirimidinilo; en el que R’1 está sustituido por 2 ó 3 radicales seleccionados independientemente entre etoxi, etilo, propilo, metilo, t-butilo, trifluorometilo, nitrilo, ciclobutiloxi, 2, 2, 2trifluoroetoxi, isobutiloxi, t-butiloxi, isopropiloxi, metil-amino-carbonilo, ciclopropil-metoxi, dimetilamino-propilamino, metoxi-etoxi, -X’R’4, -C (O) R’4 y -OX’R’4; en los que X’ es un enlace, metileno o etileno; R’4 se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolino, azepanilo y 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en los que R’4 está opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre metilo, isopropilo, acetilo, acetil-metilamino, 3-dimetilamino-2, 2-dimetil-propilamino, etil-metil-amino-etoxi, dietil-amino-etoxi, amino-carbonilo, etilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-metilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo o etilo, morfolino, dimetilamino, dimetilamino-propil-amino, metil-amino y etil-amino. R’2 se selecciona entre hidrógeno y halógeno; R’3 se selecciona entre dimetil-sulfamoílo, isobutil-sulfamoílo, etil-sulfamoílo, propilsulfonilo, etil-amino-carbonilo, 1etil-propil-sulfamoílo, ciclopentil-sulfamoílo, isopropilsulfamoílo, ciclohexil-sulfonilo, ciclopropil-metil-sulfamoílo, ciclobutil-sulfamoílo e isopropil-sulfonilo;

o las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de fórmula I', según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, como principio activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

4. Uso de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario.

5. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y una o más sustancias farmacológicas adicionales, siendo dicha sustancia farmacológica adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmunitario.

6. Uso de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responde a la inhibición de IGF-1R o ALK.

7. Uso, según la reivindicación 6, en el que la enfermedad a tratar se selecciona entre enfermedades proliferativas.

8. Uso, según la reivindicación 7, en el que la enfermedad proliferativa a tratar se selecciona entre un tumor de mama, renal, próstata, colorrectal, tiroides, ovario, páncreas, neuronal, pulmón, uterino y tumores gastrointestinales, así como osteosarcomas y melanomas.

9. Uso, según la reivindicación 6, en el que la enfermedad a tratar es una enfermedad inmunitaria.

10. Uso de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio y/o inmunitario.

11. Uso, según la reivindicación 10, en el que el trastorno inflamatorio y/o inmunitario se selecciona entre rechazo a transplante, alergia y trastornos autoinmunitarios mediados por células inmunitarias que incluyen linfocitos T, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y eosinófilos.

12. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para utilizar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad neoplásica, un trastorno del sistema inmunitario, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa.