Un procedimiento para la producción de un compuesto de piridina microbicida representado por la siguientefórmula (7):

**Fórmula**

que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (1): **Fórmula**

y un diol representado por la siguiente fórmula (2):**Fórmula**

HO-R3-OH Fórmula (2)

en presencia de una base fuerte para producir un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (3):**Fórmula**

hacer reaccionar dicho compuesto y un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (4):**Fórmula**

en presencia de una base fuerte para producir un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (5):**Fórmula**

hacer reaccionar dicho compuesto y un compuesto halogenado o a un compuesto éster sulfonato representado porla siguiente fórmula (6):**Fórmula**

R6-Z Fórmula (6)

donde en las fórmulas (1) to (7), A y B son cada uno un sustituyente capaz de funcionar como grupo eliminable bajola acción de una base para hacer posible la formación de un catión de alquilo; X e Y son cada uno un contraión paraun ácido protónico inorgánico u orgánico; m y n representan cada uno 0 o 1; R1 y R4 pueden ser iguales o diferentesy son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 y R5 son átomos dehidrógeno, o pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o ungrupo alcoxi inferior; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 2 a 12 átomos de carbono; R6 es un grupoalquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 18 átomos de carbono; y Z es un átomo de cloro, un átomo de bromo o unátomo de yodo, o un grupo OSO2R7 en el que R7 es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo sustituido o nosustituido.

Método para Producir un Compuesto de Piridina Bactericida y Compuesto de Piridina Bactericida.

5 Campo Técnico

Esta invención se refiere a compuestos de piridina novedosos que tienen actividades microbicidas y a un procedimiento para su producción industrial.

10 Técnica Anterior

Los compuestos de bis-amonio cuaternario que exhiben actividades antimicrobianas contra bacterias, hongos y similares se conocen desde hace muchos años, y todavía se usan de manera generalizada como agentes antimicrobianos en la actualidad. Los compuestos de bis-amonio cuaternario antimicrobianos, empleados en la 15 actualidad tienen generalmente actividades antimicrobianas excelentes, pero al mismo tiempo, los productos de biodegradación de estos compuestos tienen una alta toxicidad residual. En lo que se refiere al uso actual de estos compuestos, estos conllevan problemas en la seguridad para el medio ambiente y la solubilidad y la seguridad para el agua de manera que se impone una limitación sobre el ámbito de aplicación de los mismos. Adicionalmente, los compuestos de bis-amonio cuaternario convencionales también están acompañados de las desventajas de que su fuerza antimicrobiana compite con sacáridos, proteínas, lípidos y similares; su fuerza antimicrobiana disminuye a un intervalo de pH bajo (ácido) , y no son eficaces frente a endoesporas microbianas.

Por lo tanto, se ha informado sobre compuestos de bis-amonio cuaternario representados por la siguiente fórmula (A) o (B) (Documento de Patente 1) : 25

Fórmula (A)

Fórmula (B)

donde Y representa un anillo de piridina, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina o un anillo de tiazolina sustituido o no sustituido, R1 representa un grupo alquileno o alquenileno sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, R2 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono y está unido al átomo de nitrógeno de Y, y X representa un anión;

los compuestos de bis-amonio cuaternario representados por la siguiente fórmula (C) (Documento de Patente 2) :

Fórmula (C)

donde Z representa un anillo de piridina, R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un grupo alquenileno que tiene de 3 a 18 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilo o alquenilo que tiene de 6 a 18 átomos de carbono y está unido al átomo de nitrógeno anular de Z, y X representa un anión; y los compuestos de bis-amonio cuaternario representados por la siguiente fórmula (D) (Documento de Patente 3) : 45

Fórmula (D)

donde Z representa un anillo de piridina o un anillo de quinolina sustituido o no sustituido, R3 representa un grupo alquileno o alquenileno sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 18 átomos de carbono, R4 representa un grupo alquilosustituidoono sustituido quetiene de6a18átomosdecarbono yestáunido al átomode nitrógenodeZ, R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno unido a un átomo en Z distinto de dicho átomo de nitrógeno, y X representa un anión.

Documento de Patente 1: JP-A-8-301703 Documento de Patente 2: JP-A-10-095773 Documento de Patente 3: JP-A-6-321902

Se conocen compuestos similares del documento JP 200015908.

Descripción de la Invención

Por lo tanto, existe una fuerte demanda para el desarrollo de compuestos de bis-amonio cuaternario, que tengan actividades antimicrobianas mucho mejores que las de los compuestos de bis-amonio cuaternario conocidos convencionalmente, anteriormente descritos, formen compuestos de biodegradación que tengan una toxicidad residual más baja, y sean más respetuosos con el medio ambiente mundial.

Un objeto de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar fácilmente un compuesto microbicida novedoso con 25 un bajo coste a partir de un compuesto de piridina fácilmente obtenible como materia prima de partida.

La presente invención proporciona un compuesto de piridina microbicida representado por la siguiente fórmula (7) :

Fórmula (7)

donde R1 yR4 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 yR5 son átomos de hidrógeno, o pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de2a12átomosdecarbono; R6 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 18 átomos de carbono, 35 especialmente preferiblemente 8, 10 o 12 átomos de carbono; y Z es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo o un grupo OSO2R7 en el que R7 es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo sustituido o no sustituido; y un procedimiento para su producción. El compuesto es útil como compuesto antimicrobiano.

Cuando se produce el compuesto anteriormente descrito, el procedimiento se pueden dividir a grosso modo en las 40 siguientes dos etapas. En la siguiente descripción, R1 aR7 y Z tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente; las definiciones de R1 aR7 y Z se omitirán en la descripción que se va a realizar más adelante.

Se describe específicamente, 45 1) La síntesis de un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (5) :

Fórmula (5)

2) La síntesis del compuesto microbicida de piridina de fórmula (7) mediante una reacción entre el compuesto de fórmula (5) y un compuesto halogenado o un compuesto éster sulfonato representado por la siguiente fórmula (6) : 5 R6-Z Fórmula (6)

Los autores de la presente invención trazaron en primer ligar el siguiente plan en cuanto a un procedimiento para la síntesis del compuesto de piridina novedoso representado por la fórmula (5) . Es decir, este procedimiento comprende la formación de un enlace éter por medio de una reacción de desplazamiento nucleofilico entre un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (1) :

Fórmula (1)

donde A es un grupo capaz de funcionar como grupo eliminable bajo la acción de una base para hacer posible la formación de un catión de alquilo; R1 yR2 se definen como antes; X es un contra-anión para un ácido protónico inorgánico u orgánico; y m representa 0 o 1, (m=0) o una sal (m=1) del mismo, y un diol representado por la siguiente fórmula (2) :

HO-R3-OH Fórmula (2)

En este caso, se necesita activar el diol por medio de la formación de un alcóxido con una base. Cuando se utiliza la sal de fórmula (1) , la base se necesita adicionalmente en una cantidad suficiente para neutralizar también la sal.

Siguiendo la planificación descrita anteriormente, los autores de la presente invención prosiguieron con una investigación exhaustiva dirigiendo sus objetivos principales a:

1. 1) La selección de sustituyentes capaces de funcionar como grupos eliminables.

2. 2) La selección de bases que posibiliten su eliminación.

3. 3) La selección de especies disolventes que posibiliten su eliminación.

4. 4) La selección de condiciones de reacción altamente selectivas.

5. Como resultado, los autores de la presente invención encontraron un procedimiento eficaz para la producción de un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (3) :

Fórmula (3)

En lo que se refiere a la formación de un segundo enlace éter por medio de una reacción de desplazamiento nucleofílico entre el compuesto de piridina representado por la fórmula (3) y un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (4) :

Fórmula (4)

donde B es un sustituyente capaz de funcionar como grupo eliminable bajo la acción de una base para hacer posible la formación de un catión de alquilo; Y es un contra-anión para un ácido protónico inorgánico u orgánico; R4 yR5 se definen como antes; B puede ser igual o diferente de A definido anteriormente; Y puede ser igual o diferente de X

definido anteriormente; R4 puede ser igual o diferente de R1 definido anteriormente; R5 puede ser igual o diferente de R2 definido anteriormente; n representa 0 o 1 y puede ser igual o diferente de m definido... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de piridina microbicida representado por la siguiente fórmula (7) :

Fórmula (7)

que comprende: hacer reaccionar un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (1) :

Fórmula (1)

y un diol representado por la siguiente fórmula (2) :

HO-R3-OH Fórmula (2) 15 en presencia de una base fuerte para producir un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (3) :

Fórmula (3)

hacer reaccionar dicho compuesto y un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (4) :

Fórmula (4)

en presencia de una base fuerte para producir un compuesto de piridina representado por la siguiente fórmula (5) :

Fórmula (5)

hacer reaccionar dicho compuesto y un compuesto halogenado o a un compuesto éster sulfonato representado por la siguiente fórmula (6) :

R6-Z Fórmula (6)

donde en las fórmulas (1) to (7) , A y B son cada uno un sustituyente capaz de funcionar como grupo eliminable bajo la acción de una base para hacer posible la formación de un catión de alquilo; X e Y son cada uno un contraión para un ácido protónico inorgánico u orgánico; m y n representan cada uno 0 o 1; R1 yR4 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 yR5 son átomos de hidrógeno, o pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 2 a 12 átomos de carbono; R6 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 18 átomos de carbono; y Z es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, o un grupo OSO2R7 en el que R7 es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto representado por la fórmula (1) y dicho compuesto representado por la fórmula (4) son iguales.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (1) y la fórmula (4) , R1 yR4 son cada uno un grupo CH2, y R2 yR5 son cada uno un átomo de hidrógeno.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho diol representado por la fórmula (2) es 1, 4butanodiol.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde en las fórmulas (1) a (7) , R1 yR4 son cada uno un grupo CH2; R2 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 átomos de carbono; A y B son cada uno un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; X e Y son cada uno un anión de cloro, un anión de bromo, un anión de yodo, un anión alquil (inferior) sulfoniloxi, un anión bencenosulfoniloxi sustituido o no sustituido, un anión (alquil inferior) carboxi, anión bencenocarboxi sustituido o no sustituido, o un anión acetoxi; y m y n representan cada uno 0 o 1.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, donde A y B son cada uno un átomo de cloro, X e Y son cada uno un anión de cloro, un anión bencenosulfoniloxi, o un anión acetoxi.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha base fuerte es al menos una de metales alcalinos, hidruros e hidróxidos de los mismos, alquil litios, fenil litio, y alcóxidos de metales alcalinos.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha base fuerte es butóxido terciario de sodio o butóxido terciario de potasio.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dichas reacciones se llevan a cabo cada una en un disolvente, y dicho disolvente es un disolvente polar aprótico.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho disolvente es la dimetilformamida.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha reacción con dicho compuesto representado por la fórmula (4) se lleva a cabo a continuación sin aislamiento de dicho compuesto representado por la fórmula (3) .

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (3) , R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, y R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 2 a 12 átomos de carbono.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, donde R1 es un grupo CH2 y R2 es un átomo de hidrógeno.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, donde R1 es un grupo CH2, R2 es un grupo hidrógeno, y R3 es un grupo alquilo lineal que tiene 4 átomos de carbono.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene

de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 2 a 12 átomos de carbono, R4 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, donde R1 yR4 son cada uno un grupo CH2, y R2 yR5 son cada uno un átomo de hidrógeno.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, donde R3 es un grupo alquilo lineal que tiene 4 átomos de carbono. 15

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde R6 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y Z es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, donde R6 es un grupo alquilo lineal que tiene 8, 10 o 12 20 átomos de carbono.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, donde R6 es un grupo alquilo lineal que tiene 8, 10 o 12 átomos de carbono, y Z es un átomo de bromo.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde el disolvente para su uso en la reacción de dicho compuesto de piridina representado por la fórmula (5) y dicho compuesto halogenado o un compuesto éster sulfonato representado por la fórmula (6) es un alcohol alifático inferior o un disolvente polar aprótico.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho disolvente es la dimetilformamida. 30

23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto halogenado o un compuesto éster sulfonato representado por la fórmula (6) se utilizan en exceso sin utilizar dicho disolvente.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto de piridina representado por la

fórmula (5) se hace reaccionar, sin aislamiento, con dicho compuesto halogenado o un compuesto éster sulfonato representado por la fórmula (6) .

25. A compuesto microbicida de piridina representado por la siguiente fórmula (8) o fórmula (9) :

Fórmula (8)

Fórmula (9)

donde Z es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo o un grupo OSO2R1 en el que R1 es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

26. Un compuesto microbicida de piridina representado por la siguiente fórmula (10) :

Fórmula (10)

donde R es un grupo - (CH2) 9CH3 o un grupo - (CH2) 11CH3, Z es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo o un grupo OSO2R1 en el que R1 es un grupo alquilo inferior o un grupo fenilo sustituido o no sustituido.