Compuesto según la fórmula (I)

una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isoméricadel mismo,

en la que:

n es un número entero, igual a cero; 1; 2; 3; 4; 5 ó 6;

i, j son números enteros, independientemente entre sí, iguales a cero; 1; 2; 3 ó 4;

r es un número entero, igual a cero; 1; 2; 3 ó 4;

R1 y R2 cada uno independientemente entre sí, son hidrógeno; alquilo; alquilo sustituido opcionalmente con hidroxilo;

o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical de fórmula:

(a-3) o (a-5)

en las que

:p es un número entero igual a cero; 1; 2; 3 ó 4;

q es un número entero igual a 1 ó 2;

m es un número entero igual a 1; o 2;

Derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos heterocíclicos como inhibidores de 5HT2 en el tratamiento de trastornos del SNC

Campo de la invención

Esta invención se refiere a derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos heterocíclicos sustituidos novedosos con afinidades de unión hacia los receptores de serotonina, en particular receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, y hacia los receptores de dopamina, en particular receptores de dopamina D2 y con propiedades de inhibición de la recaptación de norepinefrina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos según la invención, al uso de las mismas como medicina, en particular para la prevención y/o el tratamiento de una gama de trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular determinados trastornos psicóticos, cardiovasculares y gastrocinéticos y a procedimientos para su producción.

Antecedentes de la técnica anterior

El documento WO 97/38991, publicado el 23 de octubre de 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.) da a conocer derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos sustituidos que pueden usarse como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del SNC, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En particular, los compuestos muestran afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2, particularmente por los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C.

El documento WO 99/19317, publicado el 22 de abril de 1999 (Janssen Pharmaceutica N.V.) da a conocer derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos sustituidos con un patrón de sustitución con halógenos específico en el anillo de dibenzoazepina, dibenzooxepina, dibenzotiepina o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos del SNC, trastornos cardiovasculares o trastornos gastrointestinales y muestran un inicio de acción más rápido con respecto a los compuestos dados a conocer en el documento WO 97/38991.

Tanto el documento WO 03/048146, publicado el 12 de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) como el documento WO 03/048147, publicado el 12 de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) dan a conocer procedimientos para la preparación de cada uno de los 4 diastereómeros de derivados de 3, 3a, 8, 12b-tetrahidro-2Hdibenzo[3, 4:6, 7]ciclohepta[1, 2-b]furano condensados en cis, respectivamente en trans, en una forma estereoquímicamente pura a partir de un precursor enantioméricamente puro individual.

El documento WO 03/040122, publicado el 15 de mayo de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) da a conocer sales de mandelato de los compuestos según los documentos WO 97/38991 y WO 99/19317. Se descubrió de manera sorprendente que dichas sales son más estables a temperatura y humedad relativa potenciadas que los compuestos dados a conocer en los documentos WO 97/38991 y WO 99/19317.

Debe mencionarse adicionalmente el documento WO97/39001, publicado el 23 de octubre de 1997 (Janssen Pharmaceutica N.V.) , que da a conocer derivados de isoxazolidina tetracíclicos heterocíclicos y que muestran afinidad por los receptores de 5-HT2.

Descripción de la invención

Es el objeto de la presente invención proporcionar análogos heterocíclicos novedosos de los derivados de tetrahidrofurano tetracíclicos de los documentos WO 97/38991 y WO 99/19317, que se ha encontrado que tienen ventajas sorprendentes con respecto a estos últimos compuestos en lo referente a una afinidad mejorada por los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C y los transportadores de la recaptación de norepinefrina.

De manera sorprendente, los compuestos de la presente invención también mostraron una actividad de dopamina D2 de alta a moderada, haciendo que los compuestos sean interesantes para el tratamiento de estados regulados por dopamina, en particular esquizofrenia. Se documentó que ninguno de los compuestos de la técnica anterior presenta dicha actividad de dopamina D2 y ninguno de los documentos de la técnica anterior ha señalado cómo introducir dicha actividad en una molécula que tiene afinidad por los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, mientras que se mantiene dicha afinidad para los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C.

Este objetivo se logra mediante los presentes compuestos novedosos según la fórmula (I)

una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que: 5 n es un número entero, igual a cero; 1; 2; 3; 4; 5 ó 6;

i, j son números enteros, independientemente entre sí, iguales a cero; 1; 2; 3 ó 4;

r es un número entero, igual a cero; 1; 2; 3 ó 4;

R1 y R2 cada uno independientemente entre sí, son hidrógeno; alquilcarbonilo; alquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilalquilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxi-carbonilalquilcarbonilo; mono o di (alquil) aminocarbonilo; mono o di (aril) aminocarbonilo;

mono o di (arilalquil) aminocarbonilo; mono o di (alquiloxicarbonilalquil) aminocarbonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; mono o di (alquil) aminotiocarbonilo; mono o di (aril) aminotiocarbonilo; mono o di (arilalquil) aminotiocarbonilo; mono, di o tri (alquil) amidino; mono, di o tri (aril) amidino y mono, di o tri (arilalquil) amidino; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical de fórmula:

en las que:

p es un número entero igual a cero; 1; 2; 3 ó 4;

q es un número entero igual a 1 ó 2; 25 m es un número entero igual a cero; 1; 2 ó 3;

cada R3 independientemente entre sí, se selecciona del grupo de halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo; alquiloxialquilo; ariloxialquilo; mono o di (alquil) aminoalquilo; hidroxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; mono o 30 di (alquil) aminocarbonilalquilo; mono o di (aril) aminocarbonilalquilo; mono o di (alquil) aminocarboniloxialquilo; alquiloxicarboniloxialquilo; arilaminocarboniloxialquilo; arilalquilaminocarboniloxialquilo; arilo; alquiloxilo; ariloxilo; alquilcarboniloxilo; arilcarboniloxilo; arilalquilcarboniloxilo; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilo; alquiloxicarbonilo; mono o dialquilamino; alquilcarbonilamino; arilalquilcarbonilamino; arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarbonilamino; mono o di (arilalquil) aminocarbonilamino;

alquilsulfonilalquilaminocarbonilamino; o dos radicales R3 pueden formar juntos un radical bivalente

- CR5R5 -CR5R5-O- (b-1)

- O-CR5R5-CR5R5- (b-2)

- O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3)

- O-CR5-R5-CR5R5-CR5R5- (b-4)

- CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5)

- O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)

- O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)

- CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8) y

- O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)

en los que R5 se selecciona del grupo de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquiloxilo y alquilo;

R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo; alquiloxicarbonilalquilo; arilcarbonilalquilo; alquilsulfoniloxialquilo; ariloxiarilo; alquiloxicarbonilarilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxicarbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquiloxicarbonilo; mono o di (alquil) aminocarbonilo; mono o di (aril) aminocarbonilo; mono o

di (arilalquil) aminocarbonilo; mono o di (alquiloxicarbonilalquil) aminocarbonilo; alquiloxialquilaminocarbonilo; mono, di

o tri (alquil) amidino; mono, di o tri (aril) amidino; mono, di o tri (arilalquil) amidino; alquilsulfonilo; arilalquilsulfonilo o arilsulfonilo;

cada R10 es independientemente entre sí, alquilo o ciano;

A y B son, cada uno independientemente entre sí, un radical arilo o heteroarilo condensado con el anillo central y seleccionado del grupo de furilo; tienilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; triazolilo; piridinilo; piridazinilo; pirimidinilo; pirazinilo; indolilo; indolizinilo; isoindolilo; benzofurilo; isobenzofurilo; benzotienilo; indazolilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; quinolizinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazinilo;

quinazolinilo; quinoxalinilo; cromenilo; naftiridinilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que: 10 n es un número entero, igual a cero; 1; 2; 3; 4; 5 ó 6; i, j son números enteros, independientemente entre sí, iguales a cero; 1; 2; 3 ó 4; r es un número entero, igual a cero; 1; 2; 3 ó 4; 15 R1 y R2 cada uno independientemente entre sí, son hidrógeno; alquilo; alquilo sustituido opcionalmente con hidroxilo;

o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical de fórmula:

(a-3) o (a-5)

en las que:

p es un número entero igual a cero; 1; 2; 3 ó 4;

q es un número entero igual a 1 ó 2; 25

m es un número entero igual a 1; o 2;

cada R3 independientemente entre sí, se selecciona del grupo de halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo; alquiloxialquilo;

ariloxialquilo; mono o di (alquil) aminoalquilo; hidroxicarbonilalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; mono o 30 di (alquil) aminocarbonilalquilo; mono o di (aril) aminocarbonilalquilo; mono o di (alquil) aminocarboniloxialquilo;

alquiloxicarboniloxialquilo; arilaminocarboniloxialquilo; arilalquilaminocarboniloxialquilo; arilo; alquiloxilo; ariloxilo;

alquilcarboniloxilo; arilcarboniloxilo; arilalquilcarboniloxilo; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; ariloxicarbonilo;

hidroxicarbonilo; alquiloxicarbonilo; mono o di-alquilamino; alquilcarbonilamino; arilalquilcarbonilamino;

arilcarbonilamino; alquiloxicarbonilamino; aminocarbonilamino; mono o di (arilalquil) aminocarbonilamino; 35 alquilsulfonilalquilaminocarbonilamino;

o

dos radicales R3-pueden formar juntos un radical bivalente 40

- CR5R5 -CR5R5-O- (b-1)

- O-CR5R5-CR5R5- (b-2)

- O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3)

- O-CR5-R5-CR5R5-CR5R5- (b-4) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5)

- O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)

- O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)

- CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8) y

- O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)

en los que R5 se selecciona del grupo de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquiloxilo y alquilo;

R4 se selecciona del grupo de hidrógeno; alquilo; arilalquilo; alquiloxialquilo; alquilcarboniloxialquilo;

alquiloxicarbonilalquilo; arilcarbonilalquilo; alquilsulfoniloxialquilo; ariloxiarilo; alquiloxicarbonilarilo; alquilcarbonilo; arilalquilcarbonilo; alquiloxi-carbonilalquilcarbonilo; arilcarbonilo; alquiloxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalquiloxicarbonilo; mono o di (alquil) aminocarbonilo; mono o di (aril) aminocarbonilo; mono o di (arilalquil) aminocarbonilo; mono o di (alquiloxicarbonilalquil) aminocarbonilo; alquiloxialquilaminocarbonilo; mono, di

o tri (alquil) amidino; mono, di o tri (aril) amidino; mono, di o tri (arilalquil) amidino; alquilsulfonilo; arilalquilsulfonilo o 10 arilsulfonilo;

cada R10 es independientemente entre sí, alquilo o ciano;

A es un resto fenilo condensado con el anillo central y B es tienilo condensado con el anillo central, en la que S está 15 en la posición 9 u 11;

cada R9 independientemente entre sí, se selecciona del grupo de halógeno; ciano; hidroxilo; carboxilo; nitro; amino; mono o di (alquil) amino; alquilcarbonilamino; aminosulfonilo; mono o di (alquil) aminosulfonilo; alquilo; alquenilo; alquiloxilo; alquilcarbonilo y alquiloxicarbonilo;

Y representa O;

X representa CH2; O; S; S (=O) ; S (=O) 2 o NR8; en el que

NR8 es N-bencilo;

arilo es fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno; nitro; ciano; hidroxilo; alquiloxilo o alquilo;

alquilo representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono, un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado que contiene un resto lineal o ramificado que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono y un resto cíclico que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono; cada radical sustituido opcionalmente con uno o más radicales halógeno; ciano; oxo; hidroxilo; formilo; carboxilo o amino;

alquenilo representa un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; teniendo dicho radical uno o más dobles enlaces y estando dicho radical sustituido opcionalmente con uno o más radicales halógeno; ciano; oxo; hidroxilo; formilo; carboxilo o amino; y

halógeno representa flúor; cloro; bromo y yodo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es S.

45 3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

n es un número entero igual a 1;

i es un número entero igual a 0;

50 j es un número entero igual a 0;

r es un número entero igual a 0;

55 R1 y R2 son, cada uno independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo;

A es fenilo; B es tienilo;

R10 es hidrógeno o hidroximetilo;

Y es O;

X es CH2, S o N-bencilo.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicina. 10

5. Composición farmacéutica que comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento

para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad; depresión y depresión leve; trastornos bipolares; trastornos sexuales y del sueño; psicosis; prepsicosis; esquizofrenia; migraña; trastornos de la personalidad; trastornos obsesivo-compulsivos; fobias sociales; ataques de pánico; trastornos de la atención; trastornos mentales orgánicos; trastornos mentales en niños; agresividad; trastornos de la memoria y trastornos de la actitud, especialmente en ancianos; adicción; obesidad, bulimia y trastornos similares.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de ansiedad, psicosis, depresión, trastornos bipolares incluyendo depresión bipolar, migraña y propiedades adictivas de las drogas de abuso.

8. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula (I) , caracterizado por N-alquilar un producto intermedio de fórmula (II) , en la que R9, i, j, el anillo A, el anillo B y X tienen todos el significado tal como se define en la fórmula (I) y en la que W representa un grupo saliente adecuado, con una amina de fórmula HNR1R2, en la que R1 y R2 se definen como en la fórmula (I) , en un disolvente inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada;

y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) , en una sal de adición de ácido no tóxica

terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base, o a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas, N-óxidos de los mismos y sales de amonio cuaternario de los mismos.