Derivados de isoindolina farmacéuticamente activos.

Ciclopropil-N-{-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida,

o una sal de adición ácida del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad autouinmune.

Oerivados de isoindolina farmaceuticamente activos.

La presente descripción pertenece a los derivados isoindolina no polipeptidicos que disminuyen los niveles de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) e inhiben las fosfo-diesterasas (POE) , en concreto la POE 4 y la POE 3, y al 5 tratamiento de las enfermedades mediadas por las mismas. Los compuestos inhiben la angiogenesis y son utiles en el tratamiento del cancer y de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, los compuestos que inhiben selectivamente la POE 4 son utiles en el tratamiento de la inflamación y en la relajación eficaz del musculo liso de las vias aereas con los minimos efectos secundarios no deseados, p. ej. efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. La presente descripción tambien se refiere a los metodos de tratamiento y las composiciones farmaceuticas que utilizan dichos compuestos.

El Factor de Necrosis Tumoral a (TNFa) , es una citocina que se libera principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a numerosos inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o humanos, causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas observadas durante infecciones agudas o estados de shock. La producción en exceso o no regulada de TNFa se ha 15 visto por tanto implicada en numerosos trastornos patológicos. Entre ellos se encuentran los siguientes: endotoxemia y sindrome del shock t6xico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30 279292 (1990) }; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, caquexia {Oezube et al., Lancet 335 (8690) , 662 (1990) } y Sindrome de Oistres Respiratorio en Adultos (SORA) donde se ha detectado una concentración de TNFa en exceso de 12 000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes con SORA {Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) }. La infusión sistemica de TNFa recombinante tambien dio como resultado cambios como los observados comunmente en el SORA {Ferrai-Baliviera et al, Arch. Surg. 124 (12) , 1400-1405 (1989) }.

El TNFa parece estar implicado en las enfermedades de resorción ósea, como la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen resorción ósea y existen datos que indican la posible contribución del TNFa con dicha actividad {Bertolini et al, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al, Endocrinology 124 (3) , 1424-1427 (1989) }. Tambien se 25 ha demostrado que el TNFa estimula la resorción ósea e inhibe la formación del hueso in vitro e in vivo a traves de la estimulación de la formación y activación de osteoclastos en combinación con la inhibición de la función osteoblastica. Aunque el TNFa puede estar implicado en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, un vinculo mas convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFa por tumores o tejidos del huesped y la hipercalcemia asociada al cancer {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl) , S3-10 (1990) }. En la reacción del injerto contra el huesped, se han asociado los niveles sericos elevados de TNFa con complicaciones importantes despues de trasplantes alogenicos de medula ósea {Holler et al., Blood, 75 (4) , 1011-1016 (1990) }.

La malaria cerebral es un sindrome neurológico hiperagudo letal asociado con niveles elevados de TNFa en sangre y constituye la complicación mas grave que se presenta en pacientes con malaria. Los niveles sericos de TNFa se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico en pacientes con episodios agudos de malaria {Grau et al., N. Engi. J. Med. 320 (24) , 1586-1591 (1989) }.

La angiogenesis no regulada es patológica y mantiene la progresión de muchas enfermedades neoplasicas y no neoplasicas incluyendo el crecimiento de tumores sólidos y metastasis, la artritis, algunos tipos de alteraciones visuales y la psoriasis. Veanse, p. ej. Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein y Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715743; Folkman et al., 1983, Science 221:719-725; y Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447. Ademas, el mantenimiento de la avascularidad en la c6rnea, el cristalino y la malla trabecular es crucial para la visión, asi como, para la fisiologia celular.

Veanse, p. ej., las revisiones por Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 y Gartner et al., 1978, Surv. 45 Ophthal. 22:291-312.

Por tanto, la angiogenesis se encuentra en diversas enfermedades, la metastasis tumoral y el crecimiento anormal de las celulas endoteliales. Los estados patológicos provocados por la angiogenesis no regulada se han agrupado bajo el nombre de enfermedades dependientes de angiogenesis o asociadas a angiogenesis. El control de los procesos de angiogenesis podria llevar a la mitigación de estos trastornos.

50 Se ha descubierto que los componentes de la angiogenesis relacionados con la proliferación, la migración y la invasión de celulas endoteliales vasculares se regulan en parte por factores de crecimiento polipeptidicos. Las celulas endoteliales expuestas a un medio que contiene los factores de crecimiento adecuados pueden ser inducidas a desencadenar alguna de las respuestas angiogenicas o todas. Entre los polipeptidos con crecimiento endotelial in vitro que promueven la actividad se encuentran los siguientes: factores de crecimiento de fibroblastos acidos y 55 basicos, factores de crecimiento transformante a y {, factores de crecimiento celular endotelial derivados de plaquetas, factor estimulador de colonias granulociticas, interleucina-8, factor de crecimiento de hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento placentario. Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.

Las influencias inhibidoras predominan en el balance natural que tiene lugar entre estimuladores end6genos e inhibidores de la angiogenesis. Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345 -355. En aquellos casos en los que la neovascularización ocurre bajo condiciones fisiológicas normales, tales como la cicatrización de heridas, la regeneración de órganos, el desarrollo embrionario, y los procesos reproductivos femeninos, la angiogenesis esta estrictamente regulada y espa-cialmente y temporalmente delimitada. Bajo condiciones de angiogenesis patológica como las que caracterizan al crecimiento de un tumor sólido, ese control regulador falla.

Se sabe que la angiogenesis inducida por macrófagos esta mediada por el TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630632 (1987) } demostró que el TNFa induce in vivo la formación de los capilares sanguineos en la c6rnea de rata y el desarrollo de la membrana corioalantoidea del pollo a dosis muy bajas. Este hecho sugiere que el TNFa es un candidato para la inducción de la angiogenesis en la inflamación, la cicatrización de heridas y el crecimiento tumoral.

Oe manera independiente, la producción de TNFa se ha asociado con trastornos cancerosos, en concreto con tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistr y , 22, 166-242 (1985) }. Tanto si esta implicada o no con la producción de TNFa, la angiogenesis destaca en la formación de tumores sólidos y metastasis y los factores angiogenicos se han hallado asociados a varios tumores sólidos como los rabdomiosarcomas, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el neuroblastoma y el osteosarcoma. Entre los tumores en los que la angiogenesis es importante se encuentran los tumores sólidos y los tumores benignos como el neuroma acustico, el neurofibroma, el tracoma y los granulomas piogenicos. Independientemente de su acción en la producción de TNFa, la prevención de la angiogenesis podria detener el crecimiento de estos tumores y el dano resultante al animal debido a la presencia del tumor. La angiogenesis se ha asociado con tumores de origen sanguineo como las leucemias y varias enfermedades neoplasicas crónicas de la medula ósea. En tales trastornos, tiene lugar la proliferación incontrolada de leucocitos, normalmente acompanada de anemia, alteración de la coagulación sanguinea y agrandamiento de los n6dulos linfaticos, del higado y del bazo.

La angiogenesis tambien esta implicada en las metastasis tumorales. Por ese motivo, la estimulación de la angiogenesis tiene lugar cuando existe vascularización del tumor que permite a las celulas tumorales alcanzar el torrente sanguineo y circular por todo el cuerpo. Oespues de que las celulas... [Seguir leyendo]

1. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida, o una sal de adición acida del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad autouinmune.

2. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso

de la reivindicación 1, donde la enfermedad autoinmune es enfermedad de injerto frente a huesped o artritis reumatoide.

3. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicación 1 6 2, que se prepara para ser administrado oralmente.

4. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso 10 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que se prepara para ser administrado parenteralmente.

5. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso de la reivindicación 4, que esta presente como una forma de dosificación que comprende 1 a 100 mg de ciclopropilN-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.

6. Ciclopropil-N-{2-[ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida para el uso

de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se prepara para ser administrado en combinación con un segundo agente terapeutico.

7. Ciclopropil-N-{2-