Composiciones y métodos para tratar trastornos de proliferación celular.
Un compuesto según la Fórmula I
o una sal, solvato o hidrato del mismo,
en donde: T es ausente;
Xy es CZ, CY, N o N-O;
Xz es CZ;
Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o
C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, y O-bencilo;
Xa es CRa o N o N-O;
Xb es CRb, N o N-O;
Xc es CRc, N o N-O;
Xd es CRd, N o N-O;
Xe es CRe;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y Rb son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o
C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o
C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4,
C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior,
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-; y Z es:
R7, R8, R9, R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi
C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH,
alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6,
R1, R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6; y n es 1 o 2; y m es 1 o 2; en donde al menos uno de X8, Xb, Xc y Xd es N.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/047333.
Solicitante: Kinex Pharmaceuticals, LLC.
Inventor/es: HANGAUER,DAVID,G.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas.
PDF original: ES-2382068_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Composiciones y metodos para tratar trastornos de proliferación celular Fundamento de la invención Con mas de 563.000 muertes anualmente en los Estados Unidos, el cancer es la segunda causa de muerte detras de la enfermedad cardiaca (UBS Warburg "Disease Dynamics: The Cancer Market, " 8 de Nov., 2000) . La cirugia y la radioterapia pueden ser curativas si la enfermedad se encuentra pronto, aunque las terapias farmacológicas corrientes para la enfermedad metastatica son principalmente paliativas y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias que entran en el mercado, la mejora en la supervivencia del paciente se mide en meses mas que en aios, y continua la necesidad de nuevos farmacos eficaces tanto en combinación con agentes existentes como terapia de primera linea como terapias de segunda y tercera linea en el tratamiento de tumores resistentes.
Permanece una necesidad en la tecnica para mejorar los tratamientos del trastorno de proliferación celular y el cancer.
Resumen de la invención La invención se refiere a compuestos y metodos de uso de los compuestos para tratar trastornos de proliferación celular.
Los compuestos de la presente invención son utiles como agentes farmaceuticos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser utiles como agentes anti-proliferativos, para el tratamiento de mamiferos, tales como para el tratamiento de seres humanos y animales. Los compuestos pueden usarse sin limitación, por ejemplo, como agentes anti
cancerigenos, anti-angiogenesis, anti-metastaticos, anti-microbianos, anti-bacterianos, anti-fungicos, antiparasitarios y/o anti-virales. Los compuestos de la invención son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de cancer de pulmón. Los compuestos de la invención son utiles ademas, por ejemplo, en el tratamiento de cancer de colon. Los compuestos de la invención son utiles ademas, por ejemplo, en el tratamiento de cancer de mama.
Los compuestos de la invención son utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan por inhibición de tirosina quinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invención son utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan mediante Src quinasa. Los compuestos de la invención pueden tambien ser utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan mediante quinasa de adhesión focal (FAK) .
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de F6rmula I, y sales, solvatos o hidratos de los mismos:
donde: T esta ausente (es decir, los anillos estan conectados mediante un enlace) Xy es CZ, CY, N o N-O; Xz es CZ; 35 Y se selecciona de hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo y O-bencilo; Xa es CRa, N o N-O; Xb es CRb, N o N-O; Xc es CN, N o N-O; 40 Xd es CRd, N o N-O;
Xe es CRe, N o N-O;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y R6 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, o donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-; Z es;
donde R1, R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6;
nes 0, 1 o 2; y m es 1 o 2;
R7, R8, Rg, R10 y R11 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi 15 C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6,
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. Los compuestos (piridin-4-ilmetil) -amida de acido bi-fenil-4-carboxilico de Synlett; English; 6, 2003; 876-878 y bencilamida de acido bifenil-4-carboxilico de Journal of Heterocyclic Chemistr y ; English; 18; 1g81; 1305-1308, se excluyen del alcance de la invención. En ciertos compuestos de la invención, Z es Ciertos compuestos de la invención se seleccionan de los Compuestos 1-136 y 137. Por ejemplo, el compuesto de la invención es el Compuesto 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 o 137 o un compuesto seleccionado de la Tabla 2.
Los compuestos de la invención incluyen los Compuestos 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 y 137.
En ciertos Compuestos de F6rmula I, al menos uno de Xa, Xb, Xc, Xd y Xe es N.
Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula I, Xa es N y cada uno de Xb, Xc, Xd y Xc es CR.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Xy es CY.
Por ejemplo, en ciertos compuestos de F6rmula I, Y es hidr6geno.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rb es metoxi o etoxi. En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, Rb se selecciona de F, Cl, Br y I.
En otros compuestos de F6rmula I, Rb es donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rc es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, K es metoxi o etoxi. En otros 30 compuestos de F6rmula I, Rc es hidr6geno, F, Cl, Br o I.
En otros compuestos de F6rmula I, Rc es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rd es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rd es metoxi o etoxi. En otros compuestos de F6rmula I, Rd es hidr6geno, F, Cl, Br o I.
En otros compuestos de F6rmula I, Rd es donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2
, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
La invención incluye un solvato de un compuesto segun la F6rmula I. 15 La invención tambien incluye un hidrato de un compuesto segun la F6rmula I.
La invención incluye ademas una sal de adición de acido de un compuesto segun la F6rmula I. Por ejemplo, una sal de hidrocloruro. La invención incluye ademas una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de F6rmula I. La invención incluye ademas una composición de un compuesto segun la F6rmula I y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. La invención se refiere a un compuesto de F6rmula I, que tiene una estructura segun una de las F6rmulas II-XIII:
, o una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, donde:
R5, R4, R5, R8 y R10 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, suelo, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, donde W... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto segun la F6rmula I
o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde: T es ausente; Xy es CZ, CY, N o N-O; Xz es CZ; Y se selecciona de hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, y O-bencilo;
Xa esCRa o N o N-O; Xb es CRb, N o N-O; Xc es CRc, N o N-O; Xd es CRd, N o N-O; Xe es CRe;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y Rbson, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-; y Z es:
R7, R8, Rg, R10 y R11 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, R1, R2 y R3son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6; y n es 1 o 2; y m es 1 o 2; en donde al menos uno de X8, Xb, Xc y Xd es N.
2. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Xy es CY.
3. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Y es hidr6geno.
4. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Z es
5. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
6. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Rb es hidr6geno.
7. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Rb es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
8. El compuesto segun la reivindicación 7, en donde V es un enlace.
g. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde Xa es N y cada uno de Xb, Xc y Xd es CR.
10. Una composición que comprende un compuesto segun la reivindicación 1 y a menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
11. El compuesto segun la reivindicación 1, en donde el compuesto es 12. Un compuesto segun la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto segun la fórmula II:
o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde: Rb, R4, R5, R8 y R10 son como se definen en la reivindicación 1.
13. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R8 es hidr6geno, F, Cl, Br o I.
14. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
15. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde Rb es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo, y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
16. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R4 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I.
17. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R4 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
18. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R5 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. 1g. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R5 es donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
20. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R10 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I.
21. El compuesto segun la reivindicación 12, en donde R10 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
22. Un compuesto segun la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en 23. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
24. Un compuesto segun la F6rmula I o F6rmula II, reivindicación 22 o 23 o una sal, solvato o hidrato, para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular o infección microbiana.
25. Un compuesto para usar segun la reivindicación 24, en donde el trastorno proliferativo celular seleccionado de
cancer, pre-cancer, trastorno hiperproliferativo, soriasis, retinopatia diabetica, degeneración macular, quistes epidermicos y dermoides, lipoma, adenoma, hemangioma capilar y cutaneo, linfangioma, lesiones nevus, teratoma, nefroma, miofibromatosis, tumores osteoplasicos y displasia.
26. Un compuesto para usar segun la reivindicación 25, en donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de colon, cancer de pulmón, cancer de mama, cancer de ovario, cancer cerebral, cancer hepatico, cancer de pancreas, cancer de pr6stata, melanoma maligno, cancer de piel distinto de melanoma, leucemia infantil, linfoma, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, leucemia aguda y crónica, neoplasma de celulas plasmaticas, neoplasma linfoide y cancer asociado con SIDA.
27. Un compuesto para usar segun la reivindicación 24, en donde la infección microbiana se selecciona a partir del grupo que consiste en infección bacteriana, fungica, parasitaria o virica.
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