Un compuesto de fórmula I

en la que:

El anillo A es un anillo heteroarilo de miembros en el que el anillo está opcionalmente sustituido con haloalquilo C15 6,

halo, NO2, -OH, -CN o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

X1 es un enlace, -O-, NR8-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-;

R1 es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros, en el que dicho R1 está opcionalmente sustituido con 0 a 5 J1;

Cada uno de R2 y R3 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10, en la que cada uno de R2 y R3

está opcionalmente e independientemente sustituido con 0 a 5 grupos J2 y J3 respectivamente, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, en el que dicho anillo monocíclico formado por R2 y R3 está opcionalmente sustituido con 0 a 4 J23;

R4 es H, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, heterociclilo de 3-10 miembros, (alifático C1-6) - (cicloalifático C3-10), (alifático C1-6) - (arilo C6-10) o (alifático C1-6) - (heteroarilo de 5-10 miembros), en el que dicho R4 está opcionalmente sustituido con 0 a 5 J4;

R8 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, -C (O) R, -C (O) OR o -C (O) NRR'; cada J1 es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q, o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O;

Cada Z es independientemente alifático C1-6 en el que de 0 a 3 unidades -CH2- en dicho alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -S- , -C (O) -, -C (=NR) -, -C (=NOR) -, -S (O) - o -S (O) 2-, en el que cualquier unidad -CH2- no reemplazada en dicho alifático C1-6 está opcionalmente sustituida con 0 a 2 JZ;

Cada Q es independientemente H, alifático C1-6, un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, o un sistema de anillos bicíclico aromático o no aromático de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, en el que cada Q está opcionalmente sustituido con 0 a 5 JQ;

Cada J2 y J3 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6 o - (alquilo C1-4) n-V1, en el que n es 0 o 1, cada V1 es independientemente halo (alifático C1-4), -O (haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR" SH, SR", NH2, NHR", N (R") 2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON (R") 2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON (R") 2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N (R") 2, NHSO2R", NR"SO2R", o V1 es un grupo cíclico seleccionado de cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, en el que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con 0 a 3 JV;

Cada R" es independientemente alifático C1-4 sin sustituir, o dos de los mismos J2 y J3 unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O;

Cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, OH, NH2, NH (alifático C1-4), N (alifático C1-4) 2, -O (alifático C1-4), -CO2H, -CO2 (alifático C1-4), -O (halo alifático C1-4) o halo (alifático C1-4);

Cada uno de JQ, J4 y J23 es independientemente -M o -Y-M;

Cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir, en el que de 0 a 3 unidades -CH2- en dicho alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O- , -S-, -C (O) -, -S (O) - o -S (O) 2-;

Cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo (alifático C1-4), O (haloalifático C1-4), heterociclilo de 3 a 6 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N (R') 2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR'. OCONH2, OCONHR', OCON (R') 2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON (R') 2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N (R') 2, NHSO2R' o NR'SO2R';

Cada R es independientemente H o alifático C1-6 sin sustituir; y Cada R' es alifático C1-6 sin sustituir, o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 1 heteroátomo independientemente seleccionado de O, N y S.

4, 5-Dihidro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-F]pteridinas como inhibidores de la proteincinasa PLK1 para el tratamiento de trastornos proliferativos.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteincinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también proporciona procedimientos para preparar el compuesto de la invención.

Antecedentes de la invención

En los últimos años se ha contribuido enormemente a la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos gracias a un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que han sido objeto de estudio intensivo son las proteincinasas.

Las proteincinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una diversidad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se cree que las proteincinasas han evolucionado a partir un gen común ancestral debido a la conservación de su estructura y de su función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250 a 300 aminoácidos. Las cinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science, 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell, 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y col., EMBO J, 1994, 13, 2352-2361) .

En general, las proteincinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato hasta un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se desencadenan en última instancia en respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y estímulos de otro tipo. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis proteica, la supervivencia y la regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por acontecimientos mediados por proteincinasas, como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen el cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo importante en la química medicinal para encontrar inhibidores de proteincinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Las cinasas análogas a Polo (Plk) pertenecen a una familia de serina/treonina cinasas que están altamente conservadas en todas las especies, que varían de levaduras a seres humanos (recapitulado en Lower y DM y col., Oncogene, 2005, 24, 248-259) . Las cinasas Plk tienen múltiples funciones en el ciclo celular, incluyendo el control de la entrada en y el avance a través de la mitosis.

Plk1 es el miembro mejor caracterizado de la familia de Plk. Plk1 se expresa ampliamente y es más abundante en tejidos con un alto índice mitótico. Los niveles proteicos de Plk1 aumentan y alcanzan un máximo en la mitosis (Hamanaka, R. y col., J Biol. Chem., 1995, 270, 21086-21091) . Los sustratos descritos de Plk1 son todos moléculas que se sabe que regulan la entrada y el avance a través de la mitosis, e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BRCA2 y el proteasoma. Plk1 está regulado por incremento en múltiples tipos de cáncer y los niveles de expresión guardan correlación con la gravedad de la enfermedad (Macmillan, J. C. y col., Ann. Surg. Oncol., 2001, 8, 729-740) . Plk1 es un oncogén y puede transformar células NIH-3T3 (Smith, M. R. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, 234, 397-405) . La reducción o inhibición de Plk1 por medio de ARNip, antisentido, microinyección de anticuerpos o transfección de una construcción negativa dominante de Plk1 en las células reduce la proliferación y la viabilidad de las células tumorales in vitro (Guan, R. y col., Cancer Res., 2005, 65, 2698-2704, Liu, X. y col, Proc Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y. y col., World J. Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA y col., J. Cell Biol, 1996, 135, 1701-1713) . Las células tumorales que se han reducido en Plk1 tienen puntos de control del huso activados y defectos en la formación del huso, alineamiento de cromosomas y separación y citocinesis. Se ha descrito que la pérdida de viabilidad es el resultado de una inducción de apoptosis. Por el contrario, se ha descrito que las células normales mantienen la viabilidad ante la reducción de Plk1. La reducción de la expresión (knock down) de Plk1 in vivo por ARNip o el uso de construcciones negativas dominantes da lugar a la inhibición del crecimiento o a la regresión de tumores en modelos de xenoinjerto.

Plk2 se expresa principalmente durante la fase G1 del ciclo celular y se localiza en el centrosoma en células en interfase. Los ratones knock out para Plk2 se desarrollan normalmente, son fértiles y tienen índices de supervivencia normales, pero son aproximadamente un 20% más pequeños que los ratones naturales. Las células de animales knock out avanzan a través del ciclo celular más lentamente que en ratones normales (Ma, S. y col., Mol. Cell Biol, 2003, 23, 6936-6943) . La reducción de Plk2 por ARNip o la transfección de mutantes de cinasa inactivos en células bloquean la duplicación de centriolos. La regulación por disminución de Plk2 también sensibiliza a las células tumorales al taxol y promueve la catástrofe mitótica, en parte por supresión de la respuesta de p53 (Bums TF y col., Mol Cell Biol., 2003, 23, 5556-5571) .

Plk3 se expresa a lo largo de todo el ciclo celular y aumenta desde G1 hasta la mitosis. La expresión está regulada por incremento en el cáncer de mama y en tumores de ovario altamente proliferantes y está asociada con un peor pronóstico (Weichert, W. y col., Br. J. Cancer, 2004, 90, 815-821; Weichert, W. y col, Virchows Arch., 2005, 446, 442-450) . Además de la regulación de la mitosis, se cree que Plk3 está implicado en la fragmentación de Golgi durante el ciclo celular y en la respuesta a daños en el ADN. Se ha descrito que la inhibición de Plk3 por expresión negativa dominante promueve la apoptosis independiente de p53 después de producidos daños en el ADN y suprime la formación de colonias por células tumorales (Li, Z. y col., J. Biol. Chem., 2005, 280, 16843-16850) .

Plk4 es estructuralmente más diverso que los otros miembros de la familia de Plk. La reducción de esta cinasa causa apoptosis en células cancerosas (Li, J. y col. Neoplasia., 2005, 7, 312-323) . Los ratones knock out para Plk4 se detienen en E7.5 con una alta fracción de células en mitosis y cromosomas parcialmente segregados (Hudson, JW y col., Current Biology, 2001, 11, 441-446) .

Las moléculas de la familia de proteincinasas se han implicado en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de células tumorales. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteincinasas. Las pruebas que implican a las cinasas Plk como esenciales para la división celular son sólidas. El bloqueo del ciclo celular es una estrategia clínicamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que:

El anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros en el que el anillo está opcionalmente sustituido con haloalquilo C15 6, halo, NO2, -OH, -CN o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

X1 es un enlace, -O-, NR8-, -S-, -S (O) - o -S (O) 2-;

R1 es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros, en el que dicho R1 está opcionalmente sustituido con 0 a 5 J1;

Cada uno de R2 y R3 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10, en la que cada uno de R2 y R3

está opcionalmente e independientemente sustituido con 0 a 5 grupos J2 y J3 respectivamente, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que contiene de 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, en el que dicho anillo monocíclico formado por R2 y R3 está opcionalmente sustituido con 0 a 4 J23;

R4 es H, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, heterociclilo de 3-10 miembros, (alifático C1-6) - (cicloalifático C3-10) , (alifático C1-6) - (arilo C6-10) o (alifático C1-6) - (heteroarilo de 5-10 miembros) , en el que dicho R4 está opcionalmente sustituido con 0 a 5 J4;

R8 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, -C (O) R, -C (O) OR o -C (O) NRR'; cada J1 es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q, o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O;

Cada Z es independientemente alifático C1-6 en el que de 0 a 3 unidades -CH2- en dicho alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O-, -S- , -C (O) -, -C (=NR) -, -C (=NOR) -, -S (O) - o -S (O) 2-, en el que cualquier unidad -CH2- no reemplazada en dicho alifático C1-6 está opcionalmente sustituida con 0 a 2 JZ;

Cada Q es independientemente H, alifático C1-6, un anillo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, o un sistema de anillos bicíclico aromático o no aromático de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, en el que cada Q está opcionalmente sustituido con 0 a 5 JQ;

Cada J2 y J3 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6 o - (alquilo C1-4) n-V1, en el que n es 0 o 1, cada V1 es independientemente halo (alifático C1-4) , -O (haloalifático C1-4) , halo, NO2, CN, OH, OR" SH, SR", NH2, NHR", N (R") 2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON (R") 2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON (R") 2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N (R") 2, NHSO2R", NR"SO2R", o V1 es un grupo cíclico seleccionado de cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros, en el que dicho grupo cíclico está opcionalmente sustituido con 0 a 3 JV;

Cada R" es independientemente alifático C1-4 sin sustituir, o dos de los mismos J2 y J3 unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O;

Cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, OH, NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático C1-4) 2, -O (alifático C1-4) , -CO2H, -CO2 (alifático C1-4) , -O (halo alifático C1-4) o halo (alifático C1-4) ;

Cada uno de JQ, J4 y J23 es independientemente -M o -Y-M;

Cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir, en el que de 0 a 3 unidades -CH2- en dicho alifático C1-6 están opcionalmente reemplazadas con -NR-, -O- , -S-, -C (O) -, -S (O) - o -S (O) 2-;

Cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo (alifático C1-4) , O (haloalifático C1-4) , heterociclilo de 3 a 6 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N (R') 2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR'. OCONH2, OCONHR', OCON (R') 2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON (R') 2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N (R') 2, NHSO2R' o NR'SO2R';

Cada R es independientemente H o alifático C1-6 sin sustituir; y Cada R' es alifático C1-6 sin sustituir, o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 1 heteroátomo independientemente seleccionado de O, N y S.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo triazol opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-6, halo, NO2, OH, CN o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o el anillo A es un anillo imidazol opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-6, halo, NO2, OH, CN o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que X1 es -O-, NR8- o -S-; de preferencia X1 es -NR8-.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 es H o -C (O) OR; de preferencia R8 es H, o R8 es -C (O) O alquilo C1-6; de preferencia R8 es -C (O) OCH3.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es H, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido; de preferencia R1 es H; o cada R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido; o R1 es heteroarilo C5-10 opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R1 está opcionalmente sustituido con 0 .

3. O-Q, halo, -C (O) N (R) -Q

o Q; en el que cada Q en Q, -C (O) N (R) -Q y -O-Q está independientemente sustituido opcionalmente con 0 a 5 JQ; de preferencia R1 es fenilo y un sustituyente en la posición para del fenilo es Q o -Z-Q; de más preferencia el sustituyente en la posición para es fluoro, carboxi, trifluorometilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, difluorometoxi, morfolin-1-ilo, pirazol-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el arilo C6-10 es fenilo opcionalmente sustituido en la posición para con -C (O) N (R) -Q y cualquier posición restante con -O-Q, halo o Q, en el que cada Q en Q, -C (O) N (R) -Q y -O-Q está independientemente sustituido opcionalmente con 0 a 5 JQ; o el heteroarilo está sustituido con -C (O) N (R) -Q y cualquier posición restante con -O-Q o Q, en el que cada Q en Q, -C (O) N (R) -Q y -O-Q está independientemente sustituido opcionalmente con 0 a 5 JQ; de preferencia Q en -C (O) N (R) -Q es H, alifático C1-4, haloalifático C1-4, cicloalifático C3-7, heterocicloalifático C3-7, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido en alguna posición restante con halo, alifático C1-4, haloalifático C1-4, cicloalifático C3-7, heterocicloalifático C3-7, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo C16 o haloalcoxi C1-6; o Q de -C (O) N (R) -Q es metilo, etilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 3-furanilo, 3fluoropirrolidin-1-ilo o 3, 3-difluorociclobutilo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada uno de R2 y R3 es un alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; o R2 es H y R3 es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido; de preferencia R3 es etilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 0 a 4 J23.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 es alifático C1-6, cicloalifático C3-10, heterocicloalifático C3-10, arilo C6-14 o heteroarilo C5-14 cada uno opcionalmente sustituido con 0 a 5 J4; de preferencia R4 es cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido con 0 a 5 de J4; de más preferencia R4 es ciclopentilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula II;

en la que R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; y cada uno de R2 y R3 es independientemente H, alifático C1-10, o cicloalifático C3-10; en el que cada uno de R2 y R3 está opcionalmente sustituido con 0 a 5 J2 y J3 respectivamente; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido; y JA es H o alquilo C1-4.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo:

14. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de proteincinasa en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14; de preferencia dicha proteincinasa es PLK; de más preferencia dicha proteincinasa es PLK1.

16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio o un trastorno mediado inmunológicamente en un paciente; comprendiendo el tratamiento de preferencia la administración a dicho paciente de un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, en el que:

a) dicho agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que se está tratando; y b) dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición en forma de una sola forma farmacéutica o de forma separada de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.

17. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o cáncer, de preferencia un cáncer seleccionado de cáncer de colon, de mama, gástrico, ovárico, cervical, de pulmón, del sistema nervioso central (SNC) , renal, de próstata, de vejiga o pancreático, en un paciente; comprendiendo el tratamiento de preferencia del cáncer la etapa de interrumpir la mitosis de las células cancerosas mediante la inhibición de PLK con un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica de la reivindicación 14.