1,3-Dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-onas como inhibidores de quinasa lípídica y/o pi3 quinasa.

El compuesto 8-(6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1,

3-dihidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo

1, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-2-onas como inhibidores de quinasa lipídica y/o pi3 quinasa

La presente divulgación se relaciona con compuestos orgánicos novedosos, procesos para la reparación de los

mismos, los compuestos para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal, los compuestos para usos solo o

en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales - en el tratamiento de una

enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, tales como asma, trastornos que se presentan

comúnmente en relación con trasplantes, o una enfermedad proliferativa, tal como una enfermedad tumoral, las

cuales pueden ser de tumores sólidos o líquidos; y un compuesto tal para uso solo o en combinación con uno o más

otros compuestos farmacéuticamente activos – para la manufactura de una preparación farmacéutica para el 10 tratamiento de dichas enfermedades. La WO03-097641 divulga ciertos derivados de 1H-imidazol[4, 5-c]quinolina y

usos de los mismos en el tratamiento de inhibidores de la proteína quinasa.

La presente divulgación se relaciona con compuestos de la fórmula (I)

en donde

R1 es naftilo o fenilo en donde dicho fenilo es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de Halógeno; alquilo inferior no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; cicloalquilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo

inferior, alquil sulfonilo inferior, alcoxi inferior y alcoxi inferior alquil amino inferior;

piperazinilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior y alquil sulfonilo inferior; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo;

pirazolilo; y triazolilo; R2 es O o S; R3 es alquilo inferior; R4 es piridilo no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperazinilo no sustituido

o sustituido por alquilo inferior; pirimidinilo no sustituido o sustituido por alcoxi inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido por halógeno; quinoxalinilo;

o fenilo sustituido con alcoxi

R5 es hidrógeno o halógeno;

n es 0 o 1;

R6 es óxido;

con la condición de que si n=1, el átomo de N que porta el radical R6 tiene una carga positiva;

R7 es hidrógeno o amino;

o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.

Los términos generales utilizados aquí y en lo sucesivo tienen preferiblemente dentro del contexto de la divulgación los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificaciones sencillas o múltiples.

Cuando se usa la forma en plural para compuestos, sales y similares, se entiende que significan también un compuesto, sal o similares individuales.

En una realización preferida, alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente alquilo inferior.

Alquilo inferior es preferiblemente alquilo con desde e incluyendo hasta 1 e incluyendo hasta 7, preferiblemente desde e incluyendo 1 a e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, alquilo inferior es butilo, tal como nbutilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o preferiblemente metilo.

Cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo con desde e incluyendo 3 hasta e incluyendo 6 átomos de carbono en el anillo; cicloalquilo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Alquilo que está sustituido por halógeno es preferiblemente perfluoro alquilo tal como trifluorometilo.

Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo.

A la vista de la cercana relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos que están en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser utilizadas intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres hecha anteriormente y de aquí en adelante debe entenderse como referencia también a las correspondientes sales, según sea apropiado y expeditivo.

Las sales se forman, por ejemplo, como sales de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las salesfarmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico , ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etano sulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 1, 5-naftaleno-disulfónico, ácido 2- o 3-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos tales como ácido ascórbico.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (cuando sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y por lo tanto estas son las preferidas.

R1 es preferiblemente fenilo en donde dicho fenilo es sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de

Halógeno; alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo

inferior y alquil sulfonilo inferior; piperazinilo en donde dicho piperazinilo es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; y triazolilo. R2 es preferiblemente O. R3 es preferiblemente Me. R4 es preferiblemente pirimidinilo o piridilo no sustituido o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi

inferior o piperazinilo no sustituido o sustituido por alquilo inferior; quinolinilo no sustituido o sustituido por halógeno; quinoxalinilo;

o fenilo sustituido con alcoxi. R5 es preferiblemente hidrógeno. n es preferiblemente 0. R7 es preferiblemente hidrógeno. El compuesto de acuerdo con la presente invención es 8- (6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -3

trifluorometil-fenil]-1, 3-dihidro-imidazo [4, 5-c]quinolin-2-ona;

o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o solvato del mismo.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas ventajosas e inhiben la actividad de las quinasas lipídicas tales como la PI3-quinasa y/o miembros de la familia de proteínas quinasa relacionadas con la PI3-quinasa... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 8- (6-Metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1- (4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1, 3-dihidro-imidazo [4, 5c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, para uso como agente farmacéutico.

3. La sal de ácido maleico de 8- (6-metoxi-piridin-3-il) -3-metil-1- (4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -1, 3-dihidroimidazo [4, 5-c]quinolin-2-ona.

4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad obstructiva respiratoria.

5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4 en donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de un tumor sólido.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad obstructiva respiratoria.

7. Un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la reivindicación 6 en donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad de tumor sólido.

8. Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un N-óxido o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en combinación con uno u otros más compuestos antiproliferativos en terapia para tumores.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el uno o más compuestos antiproliferativos se seleccionan de inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, compuestos activos en microtúbulos, compuestos alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, compuestos que inducen procesos de diferenciación celular, inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que apuntan a/hacen disminuir la actividad de una proteína o una quinasa lipídica y compuestos antiangiogénicos adicionales, compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de una proteína o una fosfatasa lipídica, agonistas de la gonadorrelina, antiandrógenos, inhibidores de la metionina aminopeptidasa, bisfosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos, inhibidores de heparanasa, inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasoma, compuestos utilizados en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas, compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de Flt-3, inhibidores de Hsp90, inhibidores de la proteína de asa quinesina o inhibidores de MEK.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en combinación con la administración de hormonas o radiación.