Una composición farmacéutica que comprende una sola unidad de dosificación que contiene lamivudina,

estavudina y nevirapina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptable de las mismas, que comprenden 10-120 mg de lamivudina, 1-30 mg de estavudina y 25-170 mg de nevirapina, en la que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro de la composición

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y a un método para inhibir el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que comprende la preparación y la administración de una combinación homogénea de lamivudina, estavudina y nevirapina a un paciente infectado por el VIH en una cantidad que consiga una eficacia antiviral. Antecedentes y técnica anterior

El agente etiológico de la enfermedad compleja que incluye la destrucción progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico, es un retrovirus denominado virus de inmunodeficiencia humana (VHI).

Una característica común de la replicación de retrovirus es el amplio procesamiento post-traduccional de poliproteínas precursoras por una proteasa codificada viralmente para generar proteínas virales maduras necesarias para el ensamblaje y función de los virus. La inhibición de este procesamiento previene la producción de virus normalmente infecciosos. La bibliografía indica que la inactivación genética de la proteasa codificada por el VIH da como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infecciosas. Estos resultados indican que la inhibición de la proteasa del VIH representa un método viable para el tratamiento del SIDA y la prevención o el tratamiento de infección por el VIH.

La secuenciación de nucleótidos del VIH muestra la presencia de un gen Dol en una fase de lectura abierta [como describen en ‘Nature' 313,277 (1985) Ratner, L. et al]. La homología de la secuencia de aminoácidos proporciona la prueba de que la secuencia Dol codifica una transcriptasa inversa, una endonucleasa y una proteasa del VIH [Toh, H. et al., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329,351 (1987)].

El documento US6486183 se refiere al campo de antivirales y en particular a inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH y proporciona nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos

compuestos y métodos para la inhibición del VIH empleando a éstos.

El documento WO2004087169 se refiere a una invención que proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales que comprenden nevirapina y al menos un compuesto antiviral activo, en el que las Bases se seleccionan del grupo que consiste en timina, citosina, adenina, guanina, inosina, uracilo, 5-etiluracilo y 2,6diaminopurina o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de las mismas, siendo la alovudina un ejemplo de dicho compuesto antiviral activo.

La lamivudina ha demostrado actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otros virus tales como el de la hepatitis B. La lamivudina se encuentra disponible en el mercado de Glaxo Wellcome Inc con el nombre comercial EPIVIR. En los documentos WO 91/17159 y EP 038256, se describe la lamivudina y su uso contra el VIH. En el documento WO 92/21676, se describen las formas cristalinas de la lamivudina. En los documentos, por ejemplo, WO 92/20344, WO 98/18477 y WO 99/55372, se describen combinaciones de lamivudina con otros inhibidores de transcriptasa inversa, en particular zidovudina.

El documento US5047407 describe (2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil1,3-oxatiolan 5il)-(1H)-pirimidín-2-ona (Epivir-RTM; Lamivudina) y su uso en el tratamiento y profilaxis de infecciones virales. La lamivudina ha demostrado actividad antiviral contra el VIH y otros virus tales como el VHB.

La estavudina, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, y su preparación se describe, por ejemplo, en el documento US4978655. Se sabe que la estavudina es eficaz en el tratamiento de infecciones causadas por retrovirus tales como el virus de la leucemia murina y el virus de la inmunodeficiencia humana, es decir, VIH; virus VLTH III/VAL (el virus del SIDA).

La estavudina se encuentra disponible en el mercado de Bristol Myers Squibb Co. con el nombre comercial Zerit™ para el tratamiento del VIH como se describe en el documento US 4978655. También se describen métodos de preparación de Estavudina, por ejemplo, en los documentos AU8519701, WO02/20538, US2001039342 y WO01/77103.

Las formulaciones que contienen estavudina se describen adicionalmente, por ejemplo, en los documentos US2002002147, WO017/432, FR2794752 y AU4959101.

La nevirapina se encuentra disponible en el mercado de Boehringer Ingelheim con el nombre comercial Viramune para el tratamiento del VIH como se describe en los documentos US 6172059 y US6255481 y WO02/09205. La primera síntesis de nevirapina conocida, la describen Hargrave et al., en el documento US 5366972.

Otra patente EA4767 se refiere a una combinación útil para el tratamiento de infecciones virales que comprende al menos un compuesto en el que el análogo nucleósido se selecciona de zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina o lamivudina y el inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido se selecciona de nevirapina, delavirdina o efavirenz y en el que el inhibidor de proteasa se selecciona de indinavir, nelfinavir, saquinavir o ritonavir. También tiene que ver con un método para el tratamiento de infecciones virales que comprende administrar a un sujeto, que padece una infección por VIH, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto.

En Puthanakit Thanyawee et al, “Efficacy of highly active antiretroviral therapy in HIV-infected children participating in Thailand's National Access to Antiretroviral Program”, Clínica Infectious Diseases, vol. 41, nº 1, Julio de 2005 (2005-7), páginas 100-107, se describe una terapia para el VIH usando estavudina-lamivudina con nevirapina.

En Laurent Christian et al, “Effectiveness and safety of a generic fixeddose combination of nevirapina, stavudina and lamivudine, in HIV-1 infected adults in Cameroon: open-lable multicentre trial” Lancet (North American Edition), vol 364, nº 9428, 3 de julio de 2004, páginas 29-34, se describe una terapia para el VIH usando estavudina, nevirapina y lamivudina.

Un problema sustancial y persistente en el tratamiento del SIDA ha sido la capacidad del virus VIH para desarrollar resistencia frente a los agentes terapéuticos individuales empleados para tratar la enfermedad. Por lo tanto, aún existe una necesidad para una terapia eficaz y duradera contra el SIDA que disminuya niveles virales del VIH de pacientes a niveles indetectables y aumente recuentos de células CD4 durante períodos de tiempo prolongados sin el desarrollo de resistencia.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica, que ayude, entre otras cosas, a inhibir el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Objeto

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una sola unidad de dosificación que contenga lamivudina, estavudina y nevirapina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas, que comprenda 10-120 mg de lamivudina, 1-30 mg de estavudina y 25-170 mg de nevirapina, en la que la estavudina se separa de la nevirapina y de la lamivudina dentro de la composición.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una terapia de combinación como un método para potenciar la eficacia en el tratamiento del SIDA y para impedir el desarrollo de resistencia frente a agentes terapéuticos individuales.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento, retroceso, reducción o inhibición de infecciones retrovirales, en particular infecciones por el VIH en un ser humano, que incluye administrar a un mamífero una cantidad segura y eficaz de la composición farmacéutica como se expone en este documento.

Otro objeto más de la presente invención, es usar una composición para el tratamiento de infecciones virales, particularmente infecciones retrovirales, que pueden incluir infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sumario

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que...

1. Una composición farmacéutica que comprende una sola unidad de dosificación que contiene lamivudina, estavudina y nevirapina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptable de las mismas, que comprenden 10-120 mg de lamivudina, 1-30 mg de estavudina y 25-170 mg de nevirapina, en la que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro de la composición.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 10-100 mg de lamivudina, 1-25 mg de estavudina y 25-170 de nevirapina, preferiblemente 60 mg de lamivudina, 12 mg de estavudina y 100 mg de nevirapina, más preferiblemente 30 mg de lamivudina, 6 mg de estavudina y 50 mg de nevirapina.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el % en peso de la nevirapina en la composición es de 0,75 veces a 2,0 veces el % en peso de la lamivudina en la composición y/o el % en peso de la lamivudina en la composición es de 2 veces a 6 veces el % en peso de la estavudina en la composición.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha forma farmacéutica es en forma farmacéutica oral, preferiblemente una forma farmacéutica sólida.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que entre dicha estavudina y dicha nevirapina y lamivudina se proporciona una barrera.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en la que dicha estavudina se proporciona en forma de partículas recubiertas con un material para prevenir el contacto entre dicha estavudina y dicha nevirapina y lamivudina.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5,

que comprende dos capas, en la que la primera capa contiene dicha nevirapina y lamivudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y la segunda capa contiene dicha esta estavudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, que comprende tres capas, en la que la primera capa contiene dicha nevirapina y lamivudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, la segunda capa contiene dicha estavudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y la tercera capa es una capa inerte que contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la tercera capa se dispone entre la primera y la segunda capa.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, que comprende un núcleo y una capa externa que rodea el núcleo, en la que el núcleo contiene dicha nevirapina y lamivudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y la capa externa, tiene dicha estavudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, que comprende un núcleo y una capa externa que rodea el núcleo, en el que el núcleo contiene dicha estavudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y la capa externa contiene dicha nevirapina y lamivudina en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en la que dicha forma farmacéutica es una forma farmacéutica dispersable.

12. El uso de una lamivudina, nevirapina y estavudina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un ser humano, en el que dicho medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene 10-120 mg de lamivudina, 1-30 mg de estavudina y 25-170 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

13. El uso acuerdo con la reivindicación 12 para tratar a un ser humano menor de 16 años.

14. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 3 a menos de 6 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 2 a 4 mg de estavudina, de 10 a 20 mg de lamivudina y de 20 a 30 mg de nevirapina, preferiblemente 3 mg de estavudina, 10 mg de lamivudina y 25 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

15. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 6 a menos de 8 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 5 a 7 mg de estavudina, de 20 a 40 mg de lamivudina y de 40 a 70 mg de nevirapina, preferiblemente 6 mg de estavudina, 30 mg de lamivudina y 50 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

16. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece de una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 8 a menos de 10 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 8 a 10 mg de estavudina, de 35 a 55 mg de lamivudina y de 65 a 85 mg de nevirapina, preferiblemente 9 mg de estavudina, 45 mg de lamivudina y 75 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

17. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 10 a menos de 15 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 11 a 13 mg de estavudina, de 50 a 70 mg de lamivudina y de 90 a 110 mg de

nevirapina, preferiblemente 12 mg de estavudina, 60 mg de lamivudina y 100 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

18. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 15 a menos de 20 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 14 a 16 mg de estavudina, de 65 a 85 mg de lamivudina y de 115 a 135 mg de nevirapina, preferiblemente 15 mg de estavudina, 75 mg de lamivudina y 125 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

19. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 20 a 29 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 17 a 19 mg de estavudina, de 80 a 100 mg de lamivudina y de 140 a 160 mg de nevirapina, preferiblemente 18 mg de estavudina, 90 mg de lamivudina y 150 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

20. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 20 a 24 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 18 mg de estavudina, 90 mg de lamivudina y 150 mg de nevirapina, y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

21. El uso de estavudina, lamivudina y nevirapina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un niño que padece una infección viral y que tiene un peso en el intervalo de 25-29 kg, en el que el medicamento está en forma de una sola unidad de dosificación que contiene de 23 a 25 mg de estavudina, de 110 a 130 mg de lamivudina y de 190 a 210 mg de nevirapina,

preferiblemente 24 mg de estavudina, 120 mg de lamivudina y 200 mg de nevirapina y en el que dicha estavudina se separa de dicha nevirapina y lamivudina dentro del medicamento.

22. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en el que la infección viral es una infección retroviral, tal como una infección por VIH.

23. Una composición farmacéutica en forma de una forma farmacéutica unitaria oral que comprende estavudina, lamivudina y nevirapina, en la que la lamivudina y la nevirapina se proporcionan en una capa de la forma farmacéutica oral y la estavudina se proporciona en una capa separada.

24. Una composición farmacéutica en forma de una forma farmacéutica unitaria oral que comprende estavudina, lamivudina y nevirapina, en la que dicha estavudina se proporciona en forma de partículas recubiertas con un material para evitar el contacto entre dicha estavudina y dicha nevirapina y lamivudina.