DERIVADOS DE 1-AZAESPIRO (3.5)NONAN-2-ONA-5,7-CARBOLACTONA Y 5.7-PROTEGIDO-1-AZAESPIRO (3.5)NONAN-2-ONA Y SU USO COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA SINTESIS DE TTX.
**FIGURA**
Los compuestos de la invención son productos intermedios útiles en la síntesis de TTX y análogos de la misma
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/051653.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Inventor/es: NOHEDA MARIN,PEDRO, MAROTO QUINTANA,SERGIO, TABARES CANTERO,NURIA, BENITO ARENAS,RAUL, HOJAS GARCIA,ELENA.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 9 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F7/08D4E3
Clasificación PCT:
- C07D491/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
- C07F7/18 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › Compuestos que tienen uno o más enlaces C— Si así como uno o más enlaces C— O— Si.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de 1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona y 5,7-protegido-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona y su uso como productos intermedios en la síntesis de TTX.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolactona y 5,7-protegido-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona, a un procedimiento para su síntesis y a su uso en la síntesis de TTX y análogos de TTX.
Antecedentes de la invención
La tetrodotoxina (TTX), octahidro-12-(hidroximetil)-2-imino-5,9:7,10a-dimetano-10aH-[1,3]dioxocino[6,5-d]pirimidin-4,7,10,11,12-pentol, es una potente neurotoxina que se une selectivamente a las proteínas del canal de sodio inhibiendo su función en la membrana celular. La tetrodotoxina se aisló por primera vez en 1909 de los ovarios del pez globo, y se llamó así por la familia del pez globo "Tetraodontidae". A pesar de ser una molécula pequeña, tiene una estructura extremadamente compleja caracterizada por un esqueleto de dioxadamantano, un resto de guanidina que es parte de un hemiaminal y un puente ortoácido.
![](/img/2010/07-descripcion/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.1.png)
También hay que destacar que la TTX normalmente está presente como una mezcla de dos posibles tautómeros: un ortoéster y una hidroxilactona. La relación de ambos tautómeros depende del medio en el que está presente la TTX.
![](/img/2010/07-descripcion/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.2.png)
Debido a su estructura nueva y la alta densidad de grupos funcionales, sólo después de muchos esfuerzos Hirata-Goto y col. (Goto, T.; Kishi, Y.; Takahashi, S.; Hirata, Y., Tetrahedron 1965, 21, 2059-2088), Tsuda y col. (Tsuda, K.; Ikuma, S.; Kawamura, M.; Tachikawa, K.; Sakai, K.; Tamura, C.; Amakasu, O., Chem. Pharm. Bull. 1964, 12, 1357-1374) y Woodward y col. (Woodward, R. B., Pure Appl. Chem. 1964, 9, 49-74; Woodward, R. B.; Gougoutas, J. Z., J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5030) llegaron de forma independiente a la misma estructura en 1964. Finalmente la estereoquímica absoluta se determinó de modo inequívoco en 1970 por análisis cristalográfico por rayos X de su derivado (Furusaki, A.; Tomie, Y.; Nitta, I., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3325-3331).
La tetrodotoxina bloquea la difusión de sodio por el canal de sodio, evitando la despolarización y propagación de los potenciales de acción en las células nerviosas. El sitio de unión canal de Na-TTX es extremadamente estrecho (Kd = 10-10 nM). Por lo tanto es una herramienta esencial en los estudios farmacológicos relacionados con las proteínas del canal de sodio.
Además, la tetrodotoxina, debido a sus propiedades analgésicas, es un fármaco nuevo prometedor, candidato en el campo del tratamiento del dolor.
La extracción y purificación de la TTX natural es complicada y depende de la disponibilidad de la fuente animal adecuada. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar grandes cantidades de tetrodotoxina y sus análogos, y los investigadores buscan nuevas síntesis baratas y eficaces. Hasta ahora sólo se han descrito unas pocas síntesis totales (Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tetrahedron Lett. 1970, 59, 5127-5128; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9217-9219; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9219-9220; Kishi, Y.; Nakatsubo, F.; Aratani, M.; Goto, T.; Inoue, S.; Kakoi, H.; Tanino, H.; Sugiura, S., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9220-9221), Isobe y col. en enero de 2003 (Isobe, M. y col., J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 8798-8805). Dubois y col. en junio de 2003 (Du Bois, J.; Hinman, A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510-11511), e Isobe y col. han descrito una síntesis asimétrica total adicional que comprende 62 etapas y un rendimiento global de aproximadamente 1% a partir del producto intermedio de metilo vinílico (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4782-4785). Se han descrito mejoras adicionales del mismo autor en 2006 (Isobe, M.; Urabe, D.; Nishikawa, T.; Urabe, D. Chem. Asian. J. 2006, 1-2, 125-135).
Para el propósito de la presente invención "análogos de TTX" son los descritos en el documento US 5.846.975 (incluido en el presente documento por referencia). De la línea 40 de la columna 3 a la línea 40 de la columna 6 el documento US 5.846.975 describe una fórmula general de análogos de TTX conocidos, por ejemplo anhidrotetrodotoxina, tetrodaminotoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, desoxitetrodotoxina y ácido tetrodónico, 6-epi-tetrodotoxina, 11-desoxitetrodotoxina así como los derivados de TTX de tipo hemiacetal (p. ej. 4-epi-TTX, 6-epi-TTX, 11-desoxi-TTX, 4-epi-11-desoxi-TTX, TTX-8-O-hemisuccinato, chiriquitoxina, 11-nor-TTX-6(S)-ol, 11-nor-TTX-6(R)-ol, 11-nor-TTX-6,6-diol, 11-oxo-TTX y ácido TTX-11-carboxílico), los derivados de TTX de tipo lactona (p. ej. 6-epi-TTX (lactona), 11-desoxi-TTX (lactona), 11-nor-TTX-6(S)-ol (lactona), 11-nor-TTX-6(R)-ol (lactona), 11-nor-TTX-6,6-diol (lactona), 5-desoxi-TTX, 5,11-didesoxi-TTX, 4-epi-5,11-didesoxi-TTX, 1-hidroxi-5,11-didesoxi-TTX, 5,6,11-tridesoxi-TTX y 4-epi-5,6,11-tridesoxi-TTX) y los análogos de TTX de tipo 4,9-anhidro (p. ej. 4,9-anhidro-TTX, 4,9-anhidro-6-epi-TTX, 4,9-anhidro-11-desoxi-TTX, 8-O-hemisuccinato de 4,9-anhidro-TTX, 11-O-hemisuccinato de 4,9-anhidro-TTX). Los análogos típicos de TTX tienen solo 1/8 a 1/40 de la toxicidad de TTX en ratones, basado en bioensayo en ratones. Se ha observado que estos derivados producen una acción conjunta y no interaccionan de forma adversa.
Además, Isobe ha descrito la síntesis de diferentes análogos no naturales de la tetrodotoxina siguiendo estrategias similares a las descritas para la tetrodotoxina. Concretamente, Isobe y col. han descrito la síntesis de la (-)-5,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Ohyabu, N.; Yamamoto, N.; Nishikawa, T., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3081-3084), (-)-8,11-didesoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T. Org. Lett. 2002, 16, 2679-2682; Isobe, M.; Asai, M.; Iwabuchi, T.; Yoshida, K.; Urabe, D.; Nishikawa, T., Chem. Eur. J. 2004, 10, 452-462) y 11-desoxitetrodotoxina (Isobe, M.; Asai, Nishikawa, T., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7847-7852).
Finalmente, Sato y col. han descrito recientemente una síntesis total asimétrica de la tetrodotoxina a partir de mioinositol con aproximadamente 0,14% de rendimiento global después de 40 etapas (Sato, K.; Akai, S.; Sugita, N.; Ohsawa, T.; Kogure, T.; Shoji, H.; Yoshimura, J., J. Org. Chem. 2005, 70, 7496-7504).
Además, se pueden revisar discusiones adicionales en relación con diferentes procedimientos sintéticos para la tetrodotoxina y sus análogos en Koert, U. T., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5572-55769.
En vista de todo lo anterior es necesario proporcionar una síntesis alternativa barata y eficaz de la tetradotoxina y análogos de la misma, que se puedan usar para la producción industrial de cantidades suficientes de estos compuestos. Además, mediante nuevas estrategias sintéticas estarán fácilmente disponibles análogos nuevos con propiedades biológicas y farmacológicas útiles.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una representación de la estructura molecular obtenida usando difracción de rayos X de la rac-(4R,5R,6R,7S,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benzoiloximetil)-6-(terc-butildimetil-sililoxi)-5-ciano-5,7,8,9-tetrahidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (7). Para mayor claridad se han omitido los átomos de hidrógeno.
La Figura 2 es una representación de la estructura molecular obtenida usando difracción de rayos X de la rac-(4S,5R,6S,7R,8S,9S)-1-benciloxi-7-(benciloximetil)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5,8,9-trihidroxi-8,9-O-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diil)-1-azaespiro[3.5]non-2-ona-5,7-carbolactona...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.1.png)
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o no sustituido, alquil-OPr, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido y NReRf, en el que Re y Rf se selecciona cada uno de forma independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno; y
R3 se selecciona de hidrógeno, OH, OPr u =O; o
R1 y R3 juntos forman un grupo seleccionado de
R9 y R10 se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, OH, OPr y =O;
R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -OH, OPr y un derivado de carbonilo de fórmula
L se selecciona del grupo constituido por
W se selecciona del grupo constituido por
Ra y Rb se selecciona cada uno de forma independiente de H, OH, OPr, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido y halógeno;
Pr es un grupo protector de hidroxilo; y
Prn es un grupo protector de amino;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula (Ia)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.2.png)
en la que
R1, R3, R9, R10, Ra, Rb, W y X son como se han definido en la reivindicación 1; y
R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH o OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula (Ib)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.3.png)
en la que
R1, R3, R9, R10, Ra, Rb, Z y W son como se definen en la reivindicación 1;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R1 y R3 juntos son
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que R1 y R3 juntos son
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R11 es arilo sustituido o no sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 7, en el que R12 es cianuro.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R9 y R10 juntos son
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de fórmula (Ia')
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.4.png)
en la que
R5, R11, Ra, X, Pr y W son como se definen en la reivindicación 2;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 9, en el que R5 es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 9, en el que R5 es
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 11, en el que X es O.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de fórmula (Ib')
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.5.png)
en la que
Ra, R11, Z, Pr y W son como se definen en la reivindicación 3;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W es aralquilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que W es
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que Rc y Rd son diferentes.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, en el que W es
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que Rc y Rd son ambos hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 se selecciona del grupo constituido por
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ra y Rb son diferentes.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que Ra y Rb son ambos hidrógeno.
22. Procedimiento para sintetizar un compuesto de fórmula (I), que comprende uno de los siguientes procedimientos:
(i) ciclación entre el grupo R2 y el grupo ciano de un compuesto de fórmula (II)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.6.png)
en la que
R1, R3, R9, R10, Ra, Rb y W son como se definen en la reivindicación 1;
R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH y OPr; y
R2 es
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
(ii) reacción de un compuesto de fórmula (III)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.7.png)
en la que
R1, R3, R9, R10, Ra, Rb y W son como se definen en la reivindicación 1; y
R2 es
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
en presencia de -CN; y si es necesario, epimerización del átomo de carbono C5 del compuesto de fórmula (II) obtenido;
(iii) dihidroxilación del doble enlace entre C7 y C10 de un compuesto de fórmula
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.8.png)
en la que
R3, R5, R9, R10, Ra, Rb y W son como se han definido en la reivindicación 1; y
R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OH y OPr;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
(iv) hidrogenación de un compuesto de fórmula (V):
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.9.png)
en la que
R1, R3, R9, R10, Ra, Rb y W son como se han definido en la reivindicación 1; y
R2 es
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo; o
(v) protección del diol de los grupos hidroxilo en C5 y C7 de un compuesto de fórmula (II)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.10.png)
en la que
R1, R3, R9, R10, Ra, Rb y W son como se han definido en la reivindicación 1; y
R2 y R5 son ambos de forma independiente un grupo-OH en posiciones relativas cis;
o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo.
23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el compuesto de fórmula (III) reacciona en presencia de TMSCN o Et2AlCN.
24. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23 que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.11.png)
en la que R2, R9, R10, R11, Ra, Rb y W son como se han definido en la reivindicación 1; o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
en presencia de -CN, para obtener un compuesto de fórmula (VII)
![](/img/2010/07-reivindicaciones/derivados-1-azaespiro-3-5-nonan-2.12.png)
en la que R2, R9, R10, R11, Ra, Rb y W son como se han definido en la reivindicación 1; o sus tautómeros, sales o solvatos del mismo;
b) oxidar dicho compuesto de fórmula (VII); y
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) resultante en presencia de -CN; y si es necesario epimerizar el átomo de carbono C5 del compuesto de fórmula (II) obtenido.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que la fuente de -CN en las etapas a) y c) tiene la misma fórmula.
26. Uso de un compuesto de fórmula (I) como producto intermedio en la síntesis de TTX y análogos de la misma.
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