ANTIGENOS DE STREPTOCOCCUS DEL GRUPO B Y FRAGMENTOS DE ADN CORRESPONDIENTES.
Un polipéptido aislado seleccionado entre:
a) un polipéptido aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta entre el aminoácido 44 y el aminoácido 1579 de la SEQ ID NO:
2; o
b) un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta entre el aminoácido 44 y el aminoácido 1579 de la SEQ ID NO: 2; y
c) un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2,
en el que el polipéptido aislado es capaz de expandir los anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO:2
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA02/01019.
Solicitante: ID BIOMEDICAL CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 525 CARTIER BOULEVARD WEST,LAVAL, QC H7V 3S8.
Inventor/es: BRODEUR,BERNARD,R, BOYER,MARTINE, HAMEL,JOSEE, MARTIN,DENIS, RIOUX,STEPHANE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/315 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de Streptococcus (G), p. ej. Enterococci.
Clasificación PCT:
- A61K39/09 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Streptococcus.
- C07K14/315 C07K 14/00 […] › de Streptococcus (G), p. ej. Enterococci.
- C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
- C12N15/31 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas microbianas, p. ej. enterotoxinas.
- C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
- G01N33/569 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para microorganismos, p. ej. protozoarios, bacterias, virus.
Clasificación antigua:
- A61K39/09 A61K 39/00 […] › Streptococcus.
- C07K14/315 C07K 14/00 […] › de Streptococcus (G), p. ej. Enterococci.
- C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
- C12N15/31 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas microbianas, p. ej. enterotoxinas.
- C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
- G01N33/569 G01N 33/00 […] › para microorganismos, p. ej. protozoarios, bacterias, virus.
Fragmento de la descripción:
Antígenos de Streptococcus del grupo B y fragmentos de ADN correspondientes.
Campo de la invención
La presente invención está relacionada con los polipéptidos de Streptococcus del grupo B (GBS) (S. agalactiae) que se pueden usar para prevenir, diagnosticar y/o tratar infecciones por GBS.
Antecedentes de la invención
Los Streptococcus son bacterias gram (+) que se diferencian por antígenos de carbohidratos específicos del grupo A a O encontrados en su superficie celular. Los grupos de Streptococcus se distinguen además por antígenos del polisacárido capsular específicos de tipo. Se han identificado varios serotipos para el GBS: Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII y VIII. El GBS también contiene proteínas antigénicas conocidas como "proteínas C" (alfa, beta, gamma y delta), algunas de las cuales han sido clonadas.
Aunque el GBS es un componente habitual de la flora vaginal y del colon humana normal este patógeno ha sido reconocido desde hace tiempo como una causa importante de infecciones en neonatos, mujeres embarazadas, algunos adultos no preñados así como mastitis en ganado vacuno lechero. Las mujeres embarazadas expuestas al GBS presentan riesgos de infección postparto y pueden transferir la infección a su bebé cuando el niño pasa a través del canal del parto.
Las infecciones por GBS en infantes están restringidas a la infancia muy temprana. Aproximadamente el 80% de las infecciones en infantes se producen en los primeros días de vida, la denominada enfermedad de comienzo temprano. Las infecciones de comienzo tardío se producen en infantes de entre 1 semana y 2 a 3 meses de edad. Los síndromes clínicos de enfermedad por GBS en neonatos incluyen sepsis, meningitis, neumonía, celulitis, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis y epiglotis. Además de enfermedad aguda debida al GBS, que ya de por sí es costosa, las infecciones por GBS en neonatos pueden acabar en muerte, discapacidad, y en casos raros, recurrencia de la infección. Aunque el organismo es sensible a antibióticos, la elevada velocidad de ataque y el comienzo rápido de la sepsis en neonatos y meningitis en infantes da como resultado una alta morbilidad y mortalidad.
Entre mujeres embarazadas, el GBS provoca enfermedades clínicas que abarcan desde infección leve del tracto urinario a sepsis y meningitis que ponen en riesgo la vida, incluyendo también osteomielitis, endocarditis, amniotis, endometritis, infecciones de heridas (post-cesárea y post-episiotomía), celulitis, fascitis.
Entre adultos no preñados, las presentaciones clínicas de enfermedad por GBS invasiva la mayor parte de las veces toman la forma de bacteremia primaria, pero también infección de la piel o del tejido blando, neumonía, urosepsis, endocarditis, peritonitis, meningitis, empiema. Las infecciones de la piel o del tejido blando incluyen celulitis, úlceras periféricas infectadas, osteomielitis, artritis séptica e infecciones por decúbito o heridas. Entre las personas con riesgo, hay hospedadores debilitados tales como personas con una enfermedad crónica tal como diabetes mellitus y cáncer, o personas mayores.
Las infecciones por GBS también se pueden producir en animales y provocar mastitis en ganado vacuno lechero.
Los polisacáridos específicos de tipo han demostrado ser muy poco inmunógenos en hospedadores y están restringidos al serotipo particular a partir del cual se origina el polisacárido. Además, el polisacárido capsular desencadena una respuesta independiente de las células T, es decir, sin producción de IgG. En consecuencia los antígenos de polisa- cáridos capsulares no son adecuados como componente de una vacuna para la protección contra la infección por GBS.
Otros se han centrado en el antígeno beta de la proteína C, que ha demostrado propiedades inmunógenas en modelos de ratones y de conejo. Se encontró que esta proteína no era adecuada como vacuna humana debido a su propiedad no deseable de interactuar con elevada afinidad y de una manera no inmunógena con la región Fc de la IgA humana. El antígeno alfa de la proteína C es raro en los serotipos de tipo III del GBS, que es el serotipo responsable de la mayoría de dolencias mediadas por GBS y por tanto es de poca utilidad como componente de una vacuna.
Maria Delores Fernandez-Espla y col. (2000), Applied and Environmental Microbiology, Vol. 66 no. 11, Noviembre de 2000 (2000-11), pp 4772-4778, se refiere a una proteinasa anclada a la pared celular de Streptococcus thermophilus.
Aún existe una necesidad insatisfecha de polipéptidos de GBS que se puedan usar para prevenir, diagnosticar y/o tratar una infección por GBS.
Resumen de la invención
Según un aspecto, la presente descripción proporciona un polinucleótido aislado que codifica un polipéptido que tiene al menos una identidad del 80% con un segundo polipéptido que comprende una secuencia seleccionada entre la SEQ ID NO: 2 o sus fragmentos o análogos.
Según un aspecto, la presente invención se refiere a polipéptidos que comprenden la SEQ ID NO: 2 o sus fragmentos o análogos, en la medida en que estos estén englobados por las reivindicaciones anexas.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un polipéptido aislado seleccionado entre:
a) un polipéptido aislado que comprende una secuencia de aminoácidos al menos un 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos expuesta entre el aminoácido 44 y el aminoácido 1579 de la SEQ ID NO: 2; o
b) un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta entre el aminoácido 44 y el aminoácido 1579 de la SEQ ID NO: 2; y
c) un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2,
en el que el polipéptido aislado es capaz de expandir los anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
La invención proporciona adicionalmente un polipéptido aislado (a) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 43-1045 de la SEQ ID NO: 2; o (b) que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 43-1045 de la SEQ ID NO: 2; en la que el polipéptido aislado es capaz de provocar una respuesta inmunitaria contra Streptococcus del grupo B, y en el que el polipéptido aislado es capaz de activar anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
La invención proporciona adicionalmente un polipéptido aislado (a) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 152-1453 de la SEQ ID NO: 2; o (b) que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 152-1453 de la SEQ ID NO: 2; en la que el polipéptido aislado es capaz de provocar una respuesta inmunitaria contra Streptococcus del grupo B, y en el que el polipéptido aislado es capaz de activar anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
La invención proporciona adicionalmente un polipéptido aislado (a) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 996-1579 de la SEQ ID NO: 2; o (b) que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 996-1579 de la SEQ ID NO: 2.
En otros aspectos, se proporcionan, según se define por las reivindicaciones anexas, polipéptidos codificados por polinucleótidos de la invención, una composición farmacéutica, vectores que comprenden polinucleótidos de la invención unidos de manera operable a una región para el control de la expresión, así como células hospedadoras transfectadas con dichos vectores y procesos para la producción de polipéptidos que comprenden el cultivo de dichas células hospedadoras en condiciones adecuadas para su expresión.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la secuencia de ADN del gen BVH-A5 procedente del serotipo III de la cepa NCS 954 de Streptococcus del grupo B; (SEQ ID NO: 1). La porción subrayada de la secuencia representa la región codificante para el péptido líder.
La Figura 2 representa la secuencia de aminoácidos de polipéptido BVH-A5 procedente...
Reivindicaciones:
1. Un polipéptido aislado seleccionado entre:
en el que el polipéptido aislado es capaz de expandir los anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
2. Un polipéptido aislado (a) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 43-1045 de la SEQ ID NO: 2; o (b) que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 43-1045 de la SEQ ID NO: 2; en la que el polipéptido aislado es capaz de provocar una respuesta inmunitaria contra Streptococcus del grupo B, y en el que el polipéptido aislado es capaz de activar anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
3. Un polipéptido aislado (a) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 152-1453 de la SEQ ID NO: 2; o (b) que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 152-1453 de la SEQ ID NO: 2; en la que el polipéptido aislado es capaz de provocar una respuesta inmunitaria contra Streptococcus del grupo B, y en el que el polipéptido aislado es capaz de activar anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
4. El polipéptido aislado según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que el polipéptido aislado es capaz de provocar una respuesta inmunitaria a Streptococcus del grupo B.
5. Un polipéptido aislado (a) que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 996-1579 de la SEQ ID NO: 2; o (b) que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en las posiciones de los aminoácidos 996-1579 de la SEQ ID NO: 2.
6. Un polipéptido quimérico que comprende (a) dos o más polipéptidos cada uno que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2; o (b) dos o más fragmentos antigénicos, cada fragmento antigénico que comprende al menos 20 aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2, a condición de que los dos o más polipéptidos o dos o más fragmentos antigénicos estén unidos para formar un polipéptido quimérico, en el que el polipéptido quimérico es capaz de expandir los anticuerpos que tienen especificidad de unión por un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
7. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable y (ii) un polipéptido aislado seleccionado entre
en la que el polipéptido aislado es capaz de expandir los anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido que consta de la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2.
8. Una composición farmacéutica que comprende el polipéptido quimérico de la reivindicación 6 y un vehículo, diluyente o adyuvante.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de la reivindicación 7 o la reivindicación 8 en la que la composición farmacéutica es una vacuna.
10. La composición farmacéutica de cualquiera de la reivindicación 7 o la reivindicación 8 en la que el polipéptido aislado provoca una respuesta inmunitaria a Streptococcus del grupo B.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 7 en la que el polipéptido aislado se produce mediante un proceso que comprende el cultivo de una célula hospedadora transfectada con un polinucleótido que codifica el polipéptido aislado y que está unido de manera operable a una región para el control de la expresión, en condiciones adecuadas para la expresión del polipéptido aislado.
12. Un polinucleótido aislado que comprende un polinucleótido que codifica el polipéptido aislado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o que codifica el polipéptido quimérico de la reivindicación 6.
13. El polinucleótido aislado según la reivindicación 12 en el que el polinucleótido comprende la secuencia de nucleótidos expuesta en la SEQ ID NO: 1.
14. Un polinucleótido aislado que es complementario al polinucleótido de cualquiera de la reivindicación 12 o reivindicación 13.
15. Un vector que comprende el polinucleótido de cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que dicho polinucleótido está unido de manera operable a una región para el control de la expresión.
16. Una célula hospedadora transfectada con el vector de la reivindicación 15.
17. Un procedimiento de producción del polipéptido aislado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, dicho proceso que comprende el cultivo de la célula hospedadora según la reivindicación 16 en condiciones adecuadas para la expresión de dicho polipéptido.
18. Uso de
en fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por Streptococcus del grupo B (GBS).
19. a)
para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por Streptococcus del grupo B.
20. Un procedimiento para la detección de un anticuerpo específico para un antígeno de Streptococcus del grupo B (GBS) en una muestra biológica que contiene, o que se sospecha que contiene, el anticuerpo, dicho procedimiento que comprende:
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