VENENOS DE TOPOISOMERASAS SOLUBILIZADAS.
Un compuesto de fórmula I:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/36901.
Solicitante: RUTGERS, THE STATE UNIVERSITY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: OLD QUEENS BUILDING, SOMERSET AND GEORGE STREETS,NEW BRUNSWICK, NJ 08903.
Inventor/es: LAVOIE, EDMOND, J., RUCHELMAN,ALEXANDER,L, LIU,LEROY,F.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 3 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D491/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/4375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
- A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D491/147 C07D 491/00 […] › conteniendo el sistema condensado un ciclo con oxígeno como heteroátomo del ciclo y dos ciclos con nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
- C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
Clasificación antigua:
- A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
- A61K31/5025 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- C07D491/147 C07D 491/00 […] › conteniendo el sistema condensado un ciclo con oxígeno como heteroátomo del ciclo y dos ciclos con nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
- C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Venenos de topoisomerasas solubilizadas.
Antecedentes de la invención
Las topoisomerasas de ADN son enzimas que se encuentran presentes en los núcleos de las células donde catalizan la degradación y la reconexión de las cadenas de ADN, que controlan el estado topológico del ADN. Estudios recientes sugieren también que las topoisomerasas participan en la regulación del superenrollamiento del molde durante la transcripción del ARN. Existen dos clases principales de topoisomerasas de mamíferos. La topoisomerasa I de ADN cataliza los cambios en el estado topológico del ADN dúplex ejecutando ciclos de corte-unión transitorios de cadena simple. Por otra parte, la topoisomerasa de mamífero II altera la topología del ADN al provocar un corte transitorio de la cadena doble (mediado por enzima), seguido de pase y resellado. Se ha clasificado más en profundidad la topoisomerasa de mamífero II como Tipo II a y Tipo II ß. La actividad antitumoral asociada con agentes que son venenos de topoisomerasa se asocia con su capacidad para estabilizar el complejo escindible enzima-ADN. Esta estabilización inducida por fármaco del complejo escindible enzima-ADN convierte en forma efectiva la enzima en un veneno celular.
Varios agentes antitumorales de utilidad clínica presentan una potente actividad como venenos de topoisomerasa II de mamífero. Estos incluyen la adriamicina, la actinomicina D, la daunomicina, VP-16, y VM-26 (teniposida o epipodofilotoxina). A diferencia del número oficial de fármacos clínicos y experimentales que actúan como venenos de topoisomerasa II, existe en la actualidad sólo un número limitado de agentes que han sido identificados como venenos de topoisomerasa I. La camptotecina y sus análogos estructuralmente relacionados figuran entre los venenos de topoisomerasa I estudiados más en profundidad. Recientemente, se han identificado bi- y terbencimidazoles (Chen et al., Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335; Sun et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3638-3644; Kim et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 992-998), ciertos alcaloides de benzo[c]fenantridina y protoberberina y sus análogos sintéticos (Makhey et al., Med. Chem. Res. 1995, 5, 1-12; Janin et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 708-713; Makhey et al., Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4, 781-791), así como también metabolitos fúngicos, bulgareína (Fujii et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165) y saintopina (Yamashita et al., Biochemistry 1991, 30, 5838-5845), e indolocarbazoles (Yamashita et al., Biochemistry 1992, 31, 12069-12075) como venenos de topoisomerasa I. Se han identificado otros venenos de topoisomerasa incluidos ciertos compuestos de benzo[i]fenantridina y cinolina (véase LaVoie et al., patente de Estados Unidos N.º 6,140,328 (735.037WO1) y WO 01/32631(735.044WO1)). Aunque útiles, estos compuestos son en alguna medida limitados debido a su baja solubilidad.
Sumario de la invención
El solicitante ha descubierto compuestos con propiedades de solubilidad mejoradas que también exhiben actividad inhibitoria contra la topoisomerasa I y/o la topoisomerasa II. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula I:
donde:
A y B son independientemente N o CH;
W es N o CH;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C6) o alquilo(C1-C6) sustituido, o R3 y R4 juntos son =O, =S, =NH o =N-R2;
Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6) sustituido, alcanoiloxi(C1-C6), alcanoiloxi(C1-C6) sustituido, -O-P(=O)(OH)2 u -O-C(=O)NRcRd; o Y y Z junto con los átomos de carbono en el anillo al que están unidos forman un anillo de alquilenodioxi con de 5 a 7 átomos en el anillo;
R1 es un -alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más grupos solubilizantes Rz seleccionados del grupo compuesto por hidroxilo, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo ó 1,4-dioxanilo, y NRaRb donde Ra y Rb pueden ser idénticos o diferentes y se escogen entre hidrógeno y alquilo;
R2 es alquilo(C1-C6) o alquilo(C1-C6) sustituido; y
Rc y Rd son cada uno independientemente alquilo(C1-C6) o alquilo(C1-C6) sustituido; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de N'-{alquil(C1-C6)}piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona también un compuesto de la invención para su uso en terapia médica, preferentemente para su uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores sólidos, así como también el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores sólidos.
Se divulgan también en la presente procesos e intermediarios novedosos que son útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de fórmula I son útiles para preparar otros compuestos de fórmula I.
Descripción detallada
A menos que se indique lo contrario, se utilizan las siguientes definiciones.
"Alquilo(C1-C6)" denota cadenas de carbono tanto de lineales como ramificadas con uno o más átomos de carbono, por ejemplo, 1,2,3,4,5 ó 6, pero la referencia a un radical individual como "propilo " abarca únicamente el radical de cadena lineal y se hace referencia específicamente al isómero de cadena ramificada como "isopropilo".
"Alquilo(C1-C6) sustituido" es un grupo alquilo de fórmula alquilo(C1-C6), según la definición anterior, donde se reemplazan uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) átomos de carbono en la cadena de alquilos con un heteroátomo independientemente seleccionado de -O-, -S- y NR- (donde R es hidrógeno o alquilo(C1-C6)) y/o donde se sustituye el grupo alquilo con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo(C1-C6) (por ejemplo, -CO2Me), ciano, halo, hidroxi, oxo (=O), carboxi (COOH), ariloxi, heteroarilooxi, heterocicloxi, nitro, y -NRaRb, donde Ra y Rb pueden ser idénticos o diferentes y se escogen entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico. Se ejemplifican los grupos alquilo(C1-C6) sustituidos mediante, por ejemplo, grupos como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-carboxietilo, alquilaminas hidroxiladas, como 2-hidroxiaminoetilo. Los grupos alquilo(C1-C6) sustituidos preferidos son los grupos alquilo(C1-C6) sustituidos con uno o más sustituyentes de fórmula -NRaRb donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Los ejemplos específicos de dichos anillos heterocíclicos incluyen piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino. Otros grupos alquilo(C1-C6) sustituidos preferidos son los grupos alquilo(C1-C6) sustituidos con uno o más anillos heterocíclicos que contienen oxígeno enlazado a carbono. Los ejemplos específicos de dichos anillos heterocíclicos oxigenados son, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo.
"Alcoxi(C1-C6)" se refiere...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
donde:
A y B son independientemente N o CH;
W es N o CH;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-C6), o alquilo(C1-C6) sustituido, o R3 y R4 juntos son =O, =S, =NH o =N-R2;
Y y Z son independientemente hidroxi, alcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6) sustituido, alcanoiloxi(C1-C6); alcanoiloxi(C1-C6) sustituido, -OP(=O)(OH2), o -O-C(=O)NRcRd; o Y y Z junto con los átomos de carbono en el anillo al que están unidos forman un anillo de alquilenodioxi con entre 5 y 7 átomos en el anillo;
R1 es un alquilo-(C1-C6) sustituido con uno o más grupos solubilizantes Rz seleccionados del grupo compuesto por hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo, y NRaRb donde Ra y Rb, pueden ser idénticos o diferentes y se escogen entre hidrógeno y alquilo;
R2 es alquilo(C1-C6) o alquilo(C1-C6) sustituido; y
Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de N'-{alquil(C1-C6)}piperazino, pirrolidino o piperidino, anillo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más arilo, heteroarilo o heterociclo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A se selecciona de N y CH.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde B se selecciona de N y CH.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Y se selecciona de OH, alcoxi(C1-C6), -OCH3, alcoxi(C1-C6) sustituido, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH3, -O-CH2-CHOH-CH2-OH, -O-CH2CH2-NRaRb donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo(C1-C6), -O-CH2CH2-NRaRb donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino, -O-C(=O)-CHOH-CH2-OH, alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más anillos de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo y -OC(=O)CH2-NRaRb.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Z se selecciona de OH, alcoxi(C1-C6), OCH3, alcoxi(C1-C6) sustituido, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2, -O-CH2-CHOH-CH2-OH, -O-CH2CH2-NRaRb donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo(C1-C6), -O-CH2CH2-NRaRb donde Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperazino, pirrolidino, piperidino, morfolino, o tiomorfolino, -O-C(=O)-CHOH-CH2-OH, alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo y -OC(=O)CH2-NRaRb.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R1 se selecciona de alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más grupos hidroxi, alquilo(C1-C6) sustituido con uno a dos grupos hidroxi, alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más grupos mercapto, alquilo(C1-C6) sustituido con uno a dos grupos mercapto, alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más grupos carboxi, alquilo(C1-C6) sustituido con uno a dos grupos carboxi, alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más grupos NRaRb donde Ra y Rb pueden ser idénticos o diferentes y se escogen entre hidrógeno y alquilo, alquilo(C1-C6) sustituido con uno o más grupos NH2, alquilo(C1-C6) sustituido con uno a dos grupos NH2, hidroximetilo, un éster hidroximetílico de ácido fosfórico, un éster alquílico de hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y 2-hidroxipropilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R1 tiene de 2 a 4 átomos de carbono y está sustituído con de uno a dos grupos Rz seleccionados de hidroxi, mercapto, carboxi, amino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 y R4 se seleccionan de R3 y R4 son cada uno H, R3 es H y R4 es alquilo(C1-C6) sustituido, R3 es alquilo(C1-C6) y R4 es alquilo(C1-C6) sustituido, R3 y R4 son cada uno alquilo(C1-C6) sustituido, R3 y R4 juntos son =O, R3 y R4 juntos son =S, R3 y R4 juntos son =NH, R3 y R4 juntos son =N-R2 donde R2 es alquilo(C1-C6) y R3 y R4 juntos son =N-R2 donde R2 es alquilo(C1-C6) sustituido.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde W se selecciona de N y CH.
10. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula V:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 13 que es 11,12-dihidro-2,3-dimetoxi-8,9-metilendioxi-11-{2-(dimetilamino)etil}-5,6,11-triazacrisen-12-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula VI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula VII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula VIII:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 17, que es 8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6- naftiridin-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 17 que es 8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N,N-dietilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6- naftiridin-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 17 que es 8,9-dimetoxi-2,3-metilendioxi-5-[2-(N-metilamino)etil]-5H-dibenzo[c,h]1,6-naftiridin-6-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula IX:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en terapia médica.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde la terapia consiste en el tratamiento del cáncer.
25. El uso de un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
26. El uso de un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento para producir un efecto antibacteriano, antifúngico, antipsoriático (psoriasis), antiprotozoico, antihemético o antiviral en un mamífero.
27. El uso de un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la fabricación de un medicamento para producir un efecto antifúngico en un mamífero.
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