UTILIZACION DE UNA COMPOSICION DEFICIENTE EN POLIAMINAS PARA LA REALIZACION DE UN ALIMENTO HUMANO TERAPEUTICO.

Utilización de una composición alimenticia de uso humano que presenta menos de 1.

600 picomoles de poliaminas, para la realización de un alimento terapéutico destinado a luchar contra un síndrome en el que está implicada la subunidad NR2-B del receptor N-metil-D-aspartato y se elige del grupo constituido por:

- sensibilización, memorización y por consiguiente la cronicidad del dolor,

- tolerancia a los efectos analgésicos de los analgésicos opioides,

- dependencia con respecto a sustancias con potencialidad toxicomanígena, conteniendo dicha composición, en porcentaje en peso seco con respecto al peso seco total: 10% a 35% de lípidos, 8% a 30% de proteínas, 35% a 80% de glúcidos, hasta 10% de una mezcla constituida por vitaminas, minerales y electrolitos

Utilización de una composición deficiente en poliaminas para la realización de un alimento humano terapéutico.

La invención se refiere al campo farmacéutico.

Más en concreto, la invención se refiere a la nueva utilización de composiciones alimenticias deficientes en poliaminas para la realización de un alimento susceptible de tener efectos terapéuticos.

Los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) localizados al nivel de la sinapsis de las neuronas están formados por sietes subunidades conocidas, a saber: NR1, NR2a, NR2b, NR2c, NR2d, NR3a, NR3b.

Se ha descubierto que los receptores NMDA y especialmente la subunidad NR2B, juegan un papel crítico en los numerosos tipos de patologías de origen neuronal. La estimulación de estos receptores provoca en efecto la muerte celular programada neuronal e induce por este hecho enfermedades neurodegenerativas. Estos receptores también están implicados en la percepción del dolor (véase: J. M. Loftis, A. Janowsky/Pharmacology & Therapeutics 97 (2.003), 55-85).

La utilización clínica de antagonistas de los receptores NMDA tiene sin embargo un interés muy limitado por el hecho de la inducción de efectos secundarios psicotomiméticos (alucinaciones, trastornos mnémicos y del aprendizaje, trastornos psicomotores, ...).

El objetivo de la presente invención es proponer una alternativa a la utilización de tales antagonistas, para inhibir eficazmente el funcionamiento de la subunidad NR2B de los receptores NMDA, es decir sin inducir el efecto indeseable principal.

Otro objetivo de la presente invención es proponer un agente terapéutico que permita luchar contra el desarrollo de una sensibilización al dolor, contra la memorización del dolor y como consecuencia contra la cronicidad del dolor.

En particular un objetivo de la presente invención es proponer un agente terapéutico que permita, si se da el caso, restaurar los efectos analgésicos de las sustancias opioides oponiéndose al proceso de tolerancia.

Los opioides, tales como la morfina, son analgésicos potentes cuya utilización está ampliamente extendida. Sin embargo, provocan también de manera dependiente de la dosis, el desarrollo de una hipersensibilidad al dolor a largo plazo (efecto denominado pronociceptivo) que conduce a hiperalgesias (sensación dolorosa exagerada a un estímulo nociceptivo) y alodinias (sensación experimentada como dolorosa a un estímulo no nociceptivo) de larga duración. Este aumento de sensibilidad al dolor podría explicar la aparición de una tolerancia a los efectos analgésicos (Simonnet et al., NeuroReport, 2.003, 14, 1-7).

Estos objetivos se consiguen gracias a la invención que concierne a la utilización de una composición alimenticia de uso humano que presenta menos de 1.600 picomoles de poliaminas para la realización de un alimento terapéutico destinado a luchar contra un síndrome en el que está implicada la subunidad NR2-B del receptor N-metil-D-aspartato y se elige del grupo constituido por:

- sensibilización, memorización y como consecuencia cronicidad del dolor,

- tolerancia a los efectos analgésicos de los analgésicos opioides,

- dependencia con respecto a sustancias con potencialidad toxicomanígena,

conteniendo dicha composición, en porcentaje en peso seco con respecto al peso seco total: 10% a 35% de lípidos, 8% a 30% de proteínas, 35% a 80% de glúcidos, hasta 10% de una mezcla constituida por vitaminas, minerales y electrolitos.

Se observará que tales composiciones alimenticias para uso humano son conocidas como tales y se describen en la patente internacional WO-9500041 a nombre de la solicitante.

En el marco de la patente internacional WO-9500041, estas composiciones se utilizan como agente anticanceroso (especialmente para el cáncer de próstata), para estimular el sistema inmunitario, para estimular la actividad de las células NK, para estimular la producción endógena de interleucina-2, como agente antálgico y como agente que pretende reducir el apetito.

Tales composiciones alimenticias se podrán administrar por vía enteral, es decir por la boca, pero también por vía parenteral por ejemplo con ayuda de una sonda.

Se recuerda que las poliaminas y muy en particular la putrescina (I), espermidina (II) y espermina (III) están presentes en todas las células.

Aunque se ha considerado durante mucho tiempo que estas moléculas están desprovistas de todo papel fisiológico y no representan más que una etapa terminal del catabolismo tisular, numerosos trabajos científicos han demostrado que las poliaminas provienen de la descarboxilación de la ornitina, siendo de hecho moléculas biológicamente activas y capaces de intervenir a diferentes niveles importantes de la vida de la célula.

Estas moléculas que no sólo se encuentran en el interior mismo de las células sino también en estado circulante en los líquidos biológicos del organismo, como la sangre, provienen de tres fuentes principales:

- proliferación celular fisiológica (crecimiento y/o renovación de células constitutivas del organismo) y tumoral,

- alimentación,

- bacterias intestinales.

Diferentes trabajos han puesto en evidencia, por otra parte, que en el animal, la administración conjunta:

- de una alimentación desprovista de poliaminas,

- a-DFMO,

- un inhibidor de la poliamina-oxidasa (PAO) que suprima la retroconversión oxidativa de la espermidina y de la espermina en putrescina y

- neomicina y metronidazol,

comporta una inhibición casi total de la progresión tumoral del carcinoma pulmonar de Lewis 3LL (Seiler N. et al., Cancer Research, 1.999, nº 50, págs. 5.077-5.083), glioblastoma humano U251 (Moulinoux J-Ph. et al., Anticancer Research, 1.991, nº 11, págs. 175-180), adenocarcinoma de la próstata Dunning MAT-LyLu (Moulinoux J-Ph. et al., Journal of Urology, 1.991, nº 146, págs. 1.408-1.412) y neuroblastoma humano neuro 2a (Quemener et al., "Polyamines in the gastro-intestinal tract", Dowling R. H. Fölsch I. R. y Löser C Ed., Kluwer Academic Publishers Boston, 1.992, págs. 375-385).

Por otra parte se ha demostrado igualmente en el animal que la disminución de poliaminas podía potenciar considerablemente los efectos antiproliferativos de los medicamentos antitumorales convencionales (metotrexato, ciclofosfamida, vindesina) aunque alargue el tiempo de supervivencia de los animales y podía permitir reducir las cantidades de medicamentos administradas aunque conservando el mismo efecto antitumoral (Quemener V. et al., "Polyamine deprivation enhances antitumoral efficacy of chemotherapy", Anticancer Research nº 12, 1.992, págs. 1.447-1.454).

La presente invención pretende pues cubrir una nueva utilización de tales composiciones alimenticias, utilización no evidente a la vista de la técnica anterior, a saber, la lucha contra los síntomas o patologías en las que está implicada la subunidad NR2-B del receptor N-metil-D-aspartato.

Al nivel del sistema nervioso, las poliaminas son capaces de reaccionar (entre otros efectos) sobre un sitio de la membrana localizado sobre la subunidad NR1 de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Activando este sitio receptor (sitios poliamina), las poliaminas elevan la inhibición ejercida por un sitio sensible a los protones, localizado igualmente sobre la subunidad NR1 (protón sensor de H⁺), inhibidor él mismo del funcionamiento del receptor de canal NMDA. Esta elevación de la inhibición permitirá las interacciones alostéricas entre las subunidades NR1 y NR2B permitiendo un buen funcionamiento de los receptores NMDA (Traynelis et al., Science, 1.995, 268, 873-876).