Procedimiento para el tratamiento de infecciones por poxvirus.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir en un sujeto una enfermedad o una afección causada por, o asociada a, un virus perteneciente a la familia Poxviridae, en la que R se selecciona de entre grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es**Fórmula**

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de entre H, NO2, N3 o NH2;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y

Z se selecciona de entre un enlace o NH; con la condición de que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y con la condición de que cuando Z es NH, Y es grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

E10814414

DESCRIPCIÓN

PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES POR POXVIRUS

SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de EE.UU. nº 61/272.252 presentada el 4 de 5 septiembre de 2009.

Ã?MBITO

La presente solicitud se refiere a iminoazúcares y a procedimientos para el tratamiento de infecciones víricas con iminoazúcares y, en particular, a iminoazúcares para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas causadas por, o asociadas a, un virus perteneciente a la familia Poxviridae.

RESUMEN

Una forma de realización es un compuesto de la fórmula:

** (Ver fórmula) **

, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir en un sujeto una enfermedad o una afección causada por, o asociada a, un virus perteneciente a la familia Poxviridae, en la que R se selecciona de entre grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos; o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es

** (Ver fórmula) **

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de entre H, NO2, N3 o NH2; Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y Z se selecciona de entre un enlace o NH; con la condición de que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y con la condición de que cuando Z es NH, Y es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y E10814414

en la que W1-4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos.

DIBUJOS

La Figuras 1 (A) - (E) presentan las fórmulas químicas de los siguientes iminoazúcares: A) N-Butil desoxinojirimicina (NB-DNJ, UV-1) ; B) N-Nonil desoxinojirimicina (NN-DNJ, UV-2) ; C) N- (7-Oxadecil) desoxinojirimicina (N7-O-DNJ, UV-3) ; D) N- (9-Metoxinonil) desoxinojirimicina (UV-4) ; E) N- (N-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6-aminohexil) desoxinojirimicina (UV-5) .

La Figura 2 es un esquema sintético de la NN-DNJ.

La Figuras 3A -D ilustran la síntesis de N7-O-DNJ. En particular, la Figura 3A muestra una secuencia de reacciones que dan lugar a la N7-O-DNJ; la Figura 3B ilustra preparación de 6-propiloxi-1-hexanol; la Figura 3C ilustra preparación de 6-propiloxi-1-hexanal; la Figura 3D ilustra la síntesis de N7-O-DNJ.

La Figuras 4A -C se refieren a la síntesis de N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina. En particular, la Figura 4A ilustra la preparación de 9-metoxi-1-nonanol; la Figura 4B ilustra la preparación de 9-metoxi-1-nonanal; la Figura 4C ilustra la síntesis de N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina.

La Figura 5 presenta los datos quirúrgicos in vivo para ratones infectados con el virus de la viruela vacuna.

La Figura 6 presenta los datos de seguridad in vivo para UV-4 y UV-5.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Solicitudes relacionadas Los siguientes documentos patentes pueden ser útiles para la comprensión de la presente desvelación: 1) patente de EE.UU. nº 6.545.021; 2) patente de EE.UU. nº 6.809.803; 3) patente de EE.UU. nº 6.689.759; 4) patente de EE.UU. nº 6.465.487; 5) patente de EE.UU. nº 5.622.972; 6) solicitud de patente de EE.UU. nº 12/656.992 presentada el 22 de febrero de 2010; 7) solicitud de patente de EE.UU. nº 12/656.993 presentada el 22 de febrero de 2010; 8) solicitud de patente de EE.UU. nº 12/813.882 presentada el 11 de junio de 2010; 9) solicitud provisional de patente de EE.UU. nº 61/282.507 presentada el 22 de febrero de 2010; 10) solicitud provisional de patente de EE.UU. nº 61/272.252 presentada el 4 de septiembre de 2009; 11) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/272.253 presentada el 4 de septiembre de 2009; 12) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/272.254 presentada el 4 de septiembre de 2009; 13) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/282.508 presentada el 22 de febrero de 2010; 14) solicitud provisional de EE.UU. nº 61/353.935 presentada el 11 de junio de 2010. Algunos otros documentos relevantes incluyen: El documento WO 95/22975, que desvela un procedimiento para el tratamiento de un mamífero infectado por el virus E10814414

respiratorio sincitial virus (RSV) que combina la administración al mamífero o de una cantidad eficaz inhibidora del RSV de un compuesto o de su sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) , en la que R1 es alquilo, arilo, aralquilo, aroílo o acilo, y R2, R3, R4 y R5 son H o acilo.

** (Ver fórmula) **

Antiviral Chemistr y and Chemotherapy 18: 49 -59 desvela la actividad antivírica de compuestos de iminociclitol con un grupo de cabeza de deoxinojirimicina (DNJ) y bien una cadena de alquilo lineal o bien un grupo alquilcicloalquilo unido al átomo de nitrógeno se ha ensayado in vitro frente a múltiples virus con cubierta.

Virology 181, 180 -192 (1991) desvela que un inhibidor de la alfa-glucosidasas I y II, la N-butil-DNJ (NB-DNJ) retrasar la diseminación del VIH-I y del SIVmac en linfocitos y monocitos mediante la disminución de la infectividad del virus, y 10 también causó una reducción en la formación de sincitios entre células infectadas y linfocitos no infectados. La NB-DNJ retrasar procesado de la cubierta desde la forma precursora hacia la superficie madura (SU) y las proteínas transmembranales en las células infectadas por el VIH-1 y el SIVmac, así como en células infectadas por el virus de Vaccinia recombinante con la cubierta del VIH-1. Sin embargo, no se observa una reducción significativa en la cantidad de SU en las partículas de virus liberadas, aunque las asociadas a las partículas de SU procedentes de células tratadas 15 con la NB-DNJ tiene una movilidad electroforética alterada. Por el contrario, la NB-DNJ no tuvo ningún efecto sobre la síntesis el procesado de proteínas de GAG. Estos hallazgos demuestran un requisito clínico de procesado de oligosacáridos por las alfa-glucosidasas I y II para el procesado y la fusogenicidad de la cubierta del VIH-I y del SIVmac.

Finalmente, en el documento EP 0494850 se desvelan derivados O-acilados de l, 5-didesoxi-l, 5-imino-D-glucitol que contienen un radical N-alquilo o N-aroílo en el que entre uno y cuatro de los grupos hidroxilo libres están O-acilados con 20 radicales carboxílicos de alcanoílo seleccionados de entre el grupo que consiste en ï?¶, ï?¶, ï?¶-trifluoro alcanoílo con entre tres y ocho átomos de carbono, grupos carboxílicos de cicloalcanoílo con entre cuantro y ocho átomos de carbono y grupos carboxílicos de alcanoílo acíclico con entre dos y diez átomos de carbono, en los que el radical N-aroílo se elige de entre el grupo que consiste en p-decilbenzoílo, 3- (p-clorofenoxi) -propanoílo, 2- (acetiloxi) benzoílo, [1, 1'-bifenil]-4ilcarbonilo, 2-tiofenoacetilo, trans-3-furanacriloílo, 3-metoxifenilacetilo y 3- (trifluorometil) benzoílo, y en los que el N

alquilo contiene entero uno y catorce átomos de carbono, con la condición de que cuando N-alquilo contiene entre uno y cinco átomos de carbono, los grupos O-acilados son ï?¶, ï?¶, ï?¶-trifluoro alcanoílo o cicloalcanoílo carboxílico.

Definición de los términos Salvo que se especifique de otro modo, "un" o "uno" significa "uno o más".

Según se usa en este documento, el término "infección vírica" describe un estado patológico en el que un virus invade una célula sana, usa la maquinaria reproductora de la célula para multiplicarse o replicarse y finalmente lisa la célula dando como resultado la muerte de la célula, liberando las partículas víricas e infectando otras células a través de la recién producida progenie vírica. La infección latente por ciertos virus también es un posible resultado de la infección vírica.

Según se usa en este documento, el término "tratar o prevenir una infección vírica" significa inhibir la replicación del virus en particular, inhibir la transmisión vírica o prevenir que el propio virus se establezca en su hospedador, y mejorar o aliviar los síntomas de la enfermedad provocados por la infección vírica. El tratamiento se considera terapéutico si existe una reducción en la carga vírica, una disminución en la mortalidad y/o en la morbilidad.

La CI50 o la CI90 (la concentración inhibitoria 50 ó 90) es una concentración de un agente terapéutico, tal como un 40 iminoazúcar, usada para conseguir un 50 % o un 90 % de reducción en la carga... [Seguir leyendo]

E10814414

1. Un compuesto de la fórmula:

** (Ver fórmula) **

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir en un sujeto una enfermedad o una afección causada por, o asociada a, un virus perteneciente a la familia Poxviridae, en la que R se selecciona de entre grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos arilo sustituidos o no sustituidos; o en la que R es

** (Ver fórmula) **

R1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido;

X1-5 se seleccionan independientemente de entre H, NO2, N3 o NH2;

Y está ausente o es un grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y Z se selecciona de entre un enlace o NH; con la condición de que cuando Z es un enlace, Y está ausente, y con la condición de que cuando Z es NH, Y es grupo alquilo C1 sustituido o no sustituido, distinto a carbonilo; y en la que W1-4 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos haloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alcanoílo sustituidos o no sustituidos, grupos aroílo sustituidos o no sustituidos, o grupos haloalcanoílo sustituidos o no sustituidos

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que cada uno de W1, W2, W3 y W4 es hidrógeno.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R se selecciona de entre

grupos oxaalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos 25 o no sustituidos, y grupos arilo sustituidos o no sustituidos.

E10814414

4. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que R es un grupo oxalquilo C6-C12 o un grupo alquilo C6-C12.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, en el que R es un grupo oxalquilo C8-C10 o un grupo alquilo 5 C8-C10.

6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es (i) N- (9-metoxinonil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (ii) N- (N-{4'-azido-2'-nitrofenil}-6-aminohexil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (iii) N- (7-oxadecil) desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o (iv) N-nonil desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R es

** (Ver fórmula) **

E10814414

8. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que X1es NO2y X3es N3.

9. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en el que cada uno de X2, X4 y X5 es hidrógeno.

10. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que el sujeto es un mamífero.

11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el sujeto es un ser humano.

12. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en el que la enfermedad o la afección 10 es la viruela.

13. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en el que el virus pertenece a la familia Orthopoxvirus.

14. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en el que el virus es el virus de la viruela.

15. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 y 13, en el que el virus es el virus de Vaccinia o un virus de la viruela vacuna.