Composiciones que comprenden fitoestrógenos selectivos para el receptor beta del estrógeno y de fibras alimentarias.

Una composición que incluye, al menos, un fitoestrógeno agonista selectivo del receptor de estrógeno beta y,

al menos, una fibra insoluble e indigerible o una mezcla de éstas, seleccionadas de una grupo que incluyepolisacáridos distintos al almidón, para su utilización en el tratamiento profiláctico o terapéutico local decondiciones patológicas de la mucosa intestinal, seleccionadas de un grupo que incluye la adenopoliposis y suprogresión hacia los adenomas avanzados y el adenocarcinoma, mediante la administración oral.

Composiciones que comprenden fitoestrógenos selectivos para el receptor beta del estrógeno y de fibras alimentarias

Campo de la invención

La presente invención hace referencia a compuestos que incluyen uno o más fitoestrógenos asociados a fibras alimentarias, insolubles y resistentes a la digestión enzimática; y a la utilización de dichas composiciones para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la mucosa intestinal y, en particular, de la adenopoliposis colónica, y de su progresión hacia el carcinoma colorrectal.

Antecedentes de la invención

El adenocarcinoma o el carcinoma colorrectal (CRC) es la tercera causa de muerte en el mundo. La patogenia del CRC incluye la formación de pólipos sobre la mucosa intestinal, que se consideran lesiones precancerosas. Habitualmente, cuando se diagnostican mediante colonoscopia, los pólipos intestinales se eliminan. Tras la polipectomía, la tasa de recurrencia es de aproximadamente el 10-15% por año. De los pólipos recurrentes, un 10% resultan ser adenomas avanzados, caracterizados por un diámetro de º 1 cm y por ser vellosos histológicamente. La presencia de un adenoma avanzado, o la presencia de dos formaciones nuevas tras la polipectomía, independientemente de sus características histológicas, caracteriza a la población con el mayor riesgo de desarrollar un CRC (Vogelstein B et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. NEJM 1988, 319: 525-532) .

La poliposis adenomatosa familiar humana (PAF) está causada por una mutación germinal del gen supresor de tumores APC (del inglés, Adenomatous Polyposis Coli) . La PAF se caracteriza por el desarrollo de una gran cantidad (cientos o miles) de adenomas en el colon. Mientras que el sustrato genético favorece el inicio del proceso tumorogénico y no puede modificarse farmacológica o nutricionalmente, la promoción de la tumorogénesis puede controlarse, impidiendo así la progresión hacia la desdiferenciación celular y la transformación neoplásica. El objetivo principal del cribaje colonoscópico es la monitorización de los adenomas y su progresión hacia formas avanzadas y hacia CRC. Además del cribaje colonoscópico, la necesidad clínica de intervenciones quimiopreventivas, seguras y efectivas para mantener baja la tasa de recurrencia de los adenomas es desde luego elevada, pero aún desconocida. Pese a que la inhibición de la cicloxigenasa 2 (COX2) a través de celecoxib y rofecoxib es efectiva, se asocia a un riesgo intolerable de efectos secundarios cardiovasculares (Lance P. Chemoprevention of colorectal cancer: some progress but a long way to go. Gastroenterology 2008, 134: 341-343) .

Una mayor prevalencia de CRC en hombres y una incidencia reducida en mujeres bajo terapia hormonal sustitutiva (HRT) sostienen la hipótesis de que los estrógenos juegan un papel protector en el proceso tumorogénico colónico. Como prueba adicional del concepto de rol protector de los estrógenos en la mucosa intestinal, debe citarse la evidencia reciente de la regresión de los adenomas en una mujer joven afectada por la FAP, tras la terapia estroprogestínica con fines contraceptivos (Giardiello F, Hylind L, Trimbath J et al. Oral Contraceptives and Polyp Regression in Familial Adenomatous Polyposis. Gastroenterology 2005; 128:10771080) . Desafortunadamente, en los estudios epidemiológicos llevados a cabo en mujeres posmenopáusicas bajo terapia estroprogestínica, se ha observado una elevada incidencia de cáncer de mama y de accidentes cardiovasculares, lo que requirió la finalización temprana del estudio para salvaguardar la salud de las pacientes inscritas (Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002, 288: 321-333) .

Los receptores de estrógeno existen en dos formas: alfa (ERa) y beta (ERº) , localizados en lugares diferentes y expresados en diversos distritos anatómicos. ERa se localiza principalmente en las mamas, el sistema cardiovascular, los huesos, el aparato urogenital y el sistema nervioso central, mientras que ERº se expresa en la próstata, las glándulas salivares, los testículos, los ovarios, el sistema inmunitario y, predominantemente, en el intestino. El 17º-estradiol (estrógeno) es un ligando no selectivo de ambos receptores que lleva a cabo una actividad proliferativa en presencia de ERa y antiproliferativa en presencia de ERº (Koehler KF et al. Reflections on the discover y and significance of Estrogen Receptor º. Endocr Rev 2005, 26: 465-478) . Por consiguiente, los efectos beneficiosos observados en los estudios mencionados con anterioridad en relación con la incidencia reducida de CRC podrían depender específicamente de la activación de ERº.

La participación de ERº en la poliposis adenomatosa y en el CRC se demuestra por su expresión reducida, con respecto a la mucosa intestinal normal, en pacientes polipectomizados ya en la etapa precancerosa (Di Leo A et al. ER-º expression in large bowel adenomas: implications in colon carcinogenesis. Dig Liver Dis 2008, C40: 260266) . Es significativo que la reducción de ERº se relaciona con una proliferación aumentada y una desdiferenciación celular progresiva, lo que demuestra que la silenciación de ERº está implicada en la progresión tumoral. Por lo tanto, las lesiones precancerosas colorrectales son advertencias tempranas del desarrollo del CRC en una parte relevante de la población. También se observa un descenso dramático de ER en las etapas más avanzadas de la transformación neoplásica (Konstantinopoulos PA et al. Oestrogen receptor beta (ER º) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumor’s dedifferentiation. Eur J Cancer 2003, 39: 1251-1258) .

Estudios experimentales llevados a cabo con ratones transgénicos C57BU6J - APCMin/+, que llevan una mutación de la línea germinal en el gen APC, respaldan el rol protector de los estrógenos en la prevención de la transformación neoplásica de las células epiteliales colónicas. En particular, Weyant et al. (Weyant MJ et al. Reciprocal expression of ERa and ERº is associated with estrogen-mediated modulation of intestinal tumorigenesis. Cancer Res 2001, 61: 2547-2551) , demostraron mediante la utilización de ratones transgénicos hembra que los adenomas intestinales se desarrollan espontáneamente tras la ovariectomía. La ovariectomía dio lugar a un aumento del 77% de la neoformación de adenomas intestinales, mientras que la subsiguiente administración de 17-º-estradiol causó una reducción de los adenomas intestinales.

Además de las causas genéticas, se sabe que la exposición a carcinógenos en la luz intestinal o a agentes potencialmente genotóxicos para las células epiteliales de la mucosa intestinal es un evento epigenético que facilita la inactivación de ambos alelos o la mutación somática del gen APC, en ambas formas, la PAF y la esporádica. Estas sustancias peligrosas se ingieren habitualmente en la dieta, o pueden formarse en la luz intestinal como un efecto de la digestión, en particular de grasas, o mediante la degradación de ácidos biliares.

Por esta razón, se considera que una dieta rica en fibras, que ejerce un efecto protector en la mucosa intestinal o que absorbe xenobióticos genotóxicos potenciales, es útil para la prevención del CRC (Robertson DJ et al. Fat, fiber, meat and the risk of colorectal adenomas. Am J Gastroenterol 2005, 100: 2789-2795) . No obstante, las evidencias clínicas de tal eficacia no siempre son convincentes. Habitualmente, esto depende de la pobre calidad de los diversos protocolos experimentales, donde los efectos esperados no se comparan con el consumo de fibra alimentaria total, formado por fibras solubles e insolubles. Por lo tanto, los efectos esperados debidos a la adición a la dieta de una cantidad conocida de una fibra calificada por su estructura, grado de solubilidad y digestibilidad, con su propia viscosidad y propiedades de gelificación en la luz intestinal, son inciertos en gran medida. Todas las características mencionadas previamente (es decir, estructura, grado de solubilidad y digestibilidad, viscosidad y propiedades de gelificación) afectan profundamente a las propiedades de la fibra, así como a sus efectos biológicos en la fisiología intestinal de organismos complejos (Jones JR et al. Dietar y reference intake: implication for fiber labeling and consumption: a summar y of the international Life Sciences Institute North America Fiber workshop, Junio 1-2, 2004 Washington, DC. Nutr Rev 2006, 64k: 31-38) .

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1. Una composición que incluye, al menos, un fitoestrógeno agonista selectivo del receptor de estrógeno beta y, al menos, una fibra insoluble e indigerible o una mezcla de éstas, seleccionadas de una grupo que incluye polisacáridos distintos al almidón, para su utilización en el tratamiento profiláctico o terapéutico local de condiciones patológicas de la mucosa intestinal, seleccionadas de un grupo que incluye la adenopoliposis y su progresión hacia los adenomas avanzados y el adenocarcinoma, mediante la administración oral.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde los fitoestrógenos, en forma purificada o de extractos, se seleccionan del grupo que incluye la silimarina, la silibinina, la isosilibinina, la silidianina, la silicristina, la genisteína, el resveratrol, el coumestrol y las mezclas de estas.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el fitoestrógeno es la silimarina del extracto de la leche del cardo, que consiste en una mezcla de silimarina, silibinina, isosilibinina, silidianina, silicristina.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde las fibras insolubles e indigeribles, en forma purificada o de extractos, se seleccionan del grupo que incluye lignina, celulosa, inulina, inulina de cadena larga y las mezclas de las mismas.

5. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 2-4, donde el fitoestrógeno es la silimarina y la fibra insoluble e indigerible es la lignina.

6. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, donde los fitoestrógenos se encuentran en un rango que va del 0, 1 al 10 % del peso total de dicho compuesto.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, donde los fitoestrógenos se encuentran en un rango que va del 0, 5 al 5% del peso total de dicho compuesto.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, donde los fitoestrógenos se encuentran en un rango que va del 1 al 2% del peso total de dicho compuesto.

9. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, donde las fibras insolubles e indigeribles se encuentran en un rango que va del 1 al 30% del peso total de dicho compuesto.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, donde las fibras se encuentran en un rango que va del 5 al 25% en formulaciones sólidas.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, donde las fibras se encuentran en un rango que va del 10 al 20% en las formas sólidas.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, donde las fibras se encuentran en un rango que va del 2 al 15% en las formas líquidas.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, donde las fibras se encuentran en un rango que va del 5 al 10% en las formas líquidas.

14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-13, donde además se añaden probióticos, vivos o tindalizados.

15. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-14, en combinación con excipientes farmacológicamente aceptables y/o diluyentes adecuados para las formas sólidas, seleccionadas del grupo que incluye polvos, polvos efervescentes, tabletas masticables y tabletas.

16. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-14, en combinación con excipientes de calidad alimentaria y/o diluyentes adecuados para las formas sólidas, seleccionadas del grupo que incluye polvos, polvos efervescentes, tabletas masticables y tabletas.

17. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-14, en combinación con excipientes farmacológicamente aceptables y/o diluyentes adecuados para las formas líquidas, seleccionadas del grupo que incluye jarabe, soluciones, suspensiones y dispersiones acuosas.

18. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-14, en combinación con excipientes de calidad alimentaria y/o diluyentes adecuados para las formas líquidas, seleccionadas del grupo que incluye jarabe, soluciones, suspensiones y dispersiones acuosas

19. La utilización de, al menos, un fitoestrógeno agonista selectivo del receptor de estrógeno beta y, al menos, una fibra insoluble e indigerible o una mezcla de éstas, seleccionadas de una grupo que incluye polisacáridos distintos al almidón, para la preparación de las composiciones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento profiláctico o terapéutico local de condiciones patológicas de la mucosa intestinal,

seleccionadas de un grupo que incluye la adenopoliposis y su progresión hacia los adenomas avanzados y el adenocarcinoma, mediante la administración oral.