Uso de nifuratel para tratar infecciones provocadas por especies de Atopobium.

Nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier infección provocada por una o más especies del género Atopobium vaginae.

Uso de nifuratel para tratar infecciones provocadas por especies de Atopobium

La presente invención se refiere al uso de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para tratar infecciones provocadas por especies de Atopobium. La invención se refiere además al uso de nifuratel para tratar bacteriuria, infecciones de las vías urinarias, infecciones de los genitales externos en ambos sexos, así como vaginosis bacteriana, o infecciones vaginales mixtas en mujeres provocadas por una o más especies del género Atopobium.

Antecedentes de la invención La vaginosis bacteriana se considera un trastorno vaginal común en mujeres en edad de reproducción. Mientras que la flora vaginal normal consiste en lactobacilos, especialmente L. crispatus, la microflora vaginal alterada se caracterizaba principalmente en el pasado por el crecimiento excesivo de Gardnerella vaginalis (anteriormente conocida como Haemophilus vaginalis) y bacterias anaerobias tales como Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis y Prevotella spp. Más recientemente, el interés por la vaginosis bacteriana aumentó debido a los informes de secuelas adversas de este trastorno, tales como parto prematuro (Hay PE et al. Brit Med J 1994, 308:295-298) , enfermedad inflamatoria pélvica (Haggerty CL et al. Clin Infect Dis 2004, 39:990-995) y endometritis puerperal (Watts DH et al. Obstet Gynecol 1990, 75:52-58) .

La gravedad de las consecuencias de estas secuelas requiere un tratamiento adecuado de la vaginosis bacteriana. En la técnica, el fármaco de elección en el tratamiento de vaginosis bacteriana es metronidazol por vía oral o tópica, un derivado de nitroimidazol, que se considera el tratamiento de referencia en el manejo de infecciones vaginales no micóticas. El metronidazol es un fármaco antiprotozoario, dotado de efecto terapéutico en infecciones protozoarias de los genitales de ambos sexos, como tricomoniasis, y también en infecciones protozoarias del tracto gastrointestinal, como amebiasis intestinal debida a Giardia lamblia. El metronidazol también está dotado de un efecto inhibidor sobre el crecimiento de Gardnerella vaginalis y otras bacterias, pero no se considera antibiótico ya que no tiene efecto sobre la flora normal de lactobacilos. El nifuratel es un derivado de nitrofurano y se considera la alternativa a metronidazol, estando dotado de un efecto similar sobre protozoos (Trichomonas y Giardia lamblia) y sobre Gardnerella, sin efecto sobre lactobacilos. Por tanto, el metronidazol y el nifuratel son ambos fármacos antiprotozoarios, con un efecto inhibidor sobre Gardnerella.

Arzneimittel Forschung 2002, 52, 8-13 da a conocer nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones vulvovaginales provocadas por microorganismos incluyendo Chlamydia, Mycoplasma. Los documentos CN 101019864 A y CN 101199474 dan a conocer nifuratel como antibiótico de amplio espectro para el tratamiento de la cavidad bucal y vaginal.

Recientemente, se ha demostrado que un nuevo microorganismo, denominado Atopobium vaginae, está fuertemente asociado con la vaginosis bacteriana (Verstraelen H et al. Am J Obstet Gynecol 2004, 191:1130-1132) y probablemente es la causa del fracaso del tratamiento con metronidazol y de recaídas. Atopobium es una bacteria anaerobia nunca antes descrita, un organismo resistente a metronidazol, que puede explicar la resistencia antimicrobiana (hasta el 30%) asociada con el tratamiento de vaginosis bacteriana con metronidazol (Larsson PG et al. APMIS 2005, 113:305-316) . Se ha descrito que Atopobium vaginae constituye una parte constante de las bacterias que forman una biopelícula adherente sobre el epitelio vaginal incluso tras la terapia convencional con metronidazol (Swidsinski A, Mendling W et al. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:97.e1-97.e6) y se ha encontrado en orina y en el epitelio urinario de las parejas masculinas de mujeres con vaginosis bacteriana.

BMC Infectious Diseases 2006, 6, 1-6 da a conocer clindamicina, rifampicina, azitromicina, penicilina, ampicilina, ciprofloxacino y linezolid para su uso en el tratamiento de infección provocada por Atopobium vaginae.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el nifuratel, un fármaco con un espectro antimicrobiano similar al de metronidazol, está dotado de un efecto inhibidor sobre el crecimiento de cepas de Atopobium, que son resistentes a metronidazol.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención está representado por el uso de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier infección provocada por especies de Atopobium. Más particularmente, está representado por el uso de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para tratar bacteriuria, infecciones de las vías urinarias, infecciones de los genitales externos en ambos sexos, así como vaginosis bacteriana, o infecciones vaginales mixtas en mujeres, cuando una o más especies del género Atopobium están entre los patógenos causantes de esas infecciones.

Preparaciones sólidas, semisólidas o líquidas de nifuratel o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en forma de comprimidos, cápsulas, grageas o jarabe oral, o crema, pomada, gel, loción, espuma tópico, para su aplicación profunda dentro de la vagina o sobre los genitales externos, la vulva, la zona perivulvar o el pene, o comprimidos, cápsulas u óvulos vaginales, para su colocación profunda dentro de la vagina, con un contenido en nifuratel de desde 1 hasta 1000 mg por dosis individual, más preferiblemente de desde 10 hasta 500 mg por dosis individual, lo más preferiblemente de desde 50 hasta 400 mg por dosis individual, son adecuadas para tratar infecciones por Atopobium; tales preparaciones pueden administrarse en pacientes infectados según técnicas convencionales; según una realización preferida, se administran de manera regular, preferiblemente a diario.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas según técnicas convencionales, pueden contener excipientes, adyuvantes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y también pueden contener, en combinación, uno o más principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, útil.

Los agentes activos que pueden usarse en combinación con nifuratel de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antisépticos, modificadores del pH, probióticos; tales componentes activos pueden administrarse junto con nifuratel (es decir, pueden estar contenidos, por ejemplo, en la misma composición que nifuratel) o pueden administrarse por separado de o de manera próxima en el tiempo a nifuratel.

Los ejemplos de antibióticos incluyen clindamicina, antibióticos macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina, fluritromicina, azitromicina y claritromicina y sales de las mismas, antibióticos beta-lactámicos tales como penicilina, ampicilina, amoxicilina y sales de las mismas, fluoroquinolonas tales como ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino y sales de los mismos, aminoglucósidos tales como gentamicina, amikacina, kanamicina, neomicina y sales de las mismas.

Los ejemplos de agentes antifúngicos incluyen: compuestos de 1-hidroxi-2-piridona y sus sales, por ejemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina; derivados de imidazol y sus sales, por ejemplo clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, tioconazol, bifonazol, fenticonazol y oxiconazol; derivados de polieno y sus sales, por ejemplo nistatina, natamicina y anfotericina; derivados de alilamina y sus sales, por ejemplo naftifina y terbinafina; derivados de triazol y sus sales, por ejemplo fluconazol, itraconazol, terconazol y voriconazol; derivados de morfolina y sus sales, por ejemplo amorolfina y morfolinas dadas a conocer en el documento US-A5.120.530, incorporado al presente documento como referencia; griseofulvina y compuestos relacionados, por ejemplo griseofulvina; ácido undecilénico y sus sales, en particular, las sales de zinc y calcio del ácido undecilénico; tolnaftato y sus sales; y flucitosina y sus sales.

El agente antimicótico también puede seleccionarse de fuentes naturales, en particular extractos vegetales. Los ejemplos de estos extractos incluyen aceite del árbol del té (Melaleuca alternifolia) , aceite de lavanda (Lavandula officinalis Chaix) y el extracto de las hojas del árbol de nim (Azadirachta indica) .

Los ejemplos de los agentes antisépticos incluyen: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetrimonio, clorhexidina, cloruro de decualinio, triclocarbán, triclosán, ácido salicílico, ácido benzoico y sus sales, ácido p-hidroxibenzoico y sus ésteres. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen: ácido ascórbico, ácido acético, ácido láctico,... [Seguir leyendo]

1. Nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquier infección provocada por una o más especies del género Atopobium vaginae.

2. Nifuratel para su uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha infección se selecciona de bacteriuria, uretritis, infecciones urinarias o infecciones de los genitales externos en hombres y/o mujeres.

3. Nifuratel para su uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha infección se selecciona de vaginosis bacteriana o infecciones vaginales mixtas en mujeres.

4. Nifuratel para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se administra en forma de una formulación farmacéutica, que se selecciona preferiblemente de: comprimidos, cápsulas, grageas o jarabe adecuados para la administración oral; crema, pomada, gel, loción, espuma tópico, para su aplicación profunda dentro de la vagina o sobre los genitales externos, la vulva, la zona perivulvar, o el pene, el glande o el pliegue cutáneo balano-prepucial; comprimidos, cápsulas u óvulos vaginales, para su colocación profunda dentro de la vagina.

5. Nifuratel para su uso según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha formulación tiene un contenido en nifuratel o una sal del mismo, de desde 1 hasta 1000 mg por dosis individual.

6. Nifuratel para su uso según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha formulación tiene un contenido en nifuratel o una sal del mismo, de desde 10 hasta 500 mg por dosis individual.

7. Nifuratel para su uso según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha formulación tiene un contenido en nifuratel o una sal del mismo, de desde 50 hasta 400 mg por dosis individual.

8. Nifuratel para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se administra en combinación o de manera próxima en el tiempo con al menos un principio activo seleccionado de antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antisépticos, modificadores del pH, probióticos.

9. Nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho al menos un antibiótico se selecciona de: clindamicina, antibióticos macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina, fluritromicina, azitromicina y claritromicina y sales de las mismas, antibióticos beta-lactámicos tales como penicilina, ampicilina, amoxicilina y sales de las mismas, fluoroquinolonas tales como ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino y sales de los mismos, aminoglucósidos tales como gentamicina, amikacina, kanamicina, neomicina y sales de las mismas.

10. Nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho al menos un agente antifúngico se selecciona de: compuestos de 1-hidroxi-2-piridona y sus sales, por ejemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina; derivados de imidazol y sus sales, por ejemplo clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, tioconazol, bifonazol, fenticonazol y oxiconazol; derivados de polieno y sus sales, por ejemplo nistatina, natamicina y anfotericina; derivados de alilamina y sus sales, por ejemplo naftifina y terbinafina; derivados de triazol y sus sales, por ejemplo fluconazol, itraconazol, terconazol y voriconazol; derivados de morfolina y sus sales, por ejemplo amorolfina y morfolinas; griseofulvina y compuestos relacionados, por ejemplo griseofulvina; ácido undecilénico y sus sales, en particular, las sales de zinc y calcio del ácido undecilénico; tolnaftato y sus sales; y flucitosina y sus sales.

11. Nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho al menos un agente antifúngico se selecciona de extractos vegetales, tales como aceite del árbol del té (Melaleuca alternifolia) , aceite de lavanda (Lavandula officinalis Chaix) y el extracto de las hojas del árbol de nim (Azadirachta indica) .

12. Nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho al menos un agente antiséptico se selecciona de: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetrimonio, clorhexidina, cloruro de decualinio, triclocarbán, triclosán, ácido salicílico, ácido benzoico y sus sales, ácido p-hidroxibenzoico y sus ésteres.

13. Nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho al menos un modificador del pH se selecciona de: ácido ascórbico, ácido acético, ácido láctico, y sales de los mismos.

14. Nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho al menos un probiótico se selecciona de especies del género Lactobacillus.