Tratamiento de lesiones de tejidos blandos utilizando el ácido hialurónico y la toxina botulínica.

Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del ácido hialurónico (HA) y la toxina botulínica,

para uso en el tratamiento del tejido blando lesionado como resultado de un esguince y/o una distensión muscular,

en donde dicho tejido blando lesionado se selecciona de entre el grupo que consiste en músculo, fascia, tendón y ligamento.

Tratamiento de lesiones de tejidos blandos utilizando el ácido hialurónico y la toxina botulínica Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de los tejidos blandos, y más particularmente al uso combinado del ácido hialurónico y la toxina botulínica en el tratamiento de lesiones de tejidos blandos en animales y seres humanos.

Antecedentes Cada año, millones de personas buscan tratamientos médicos para las lesiones agudas o por uso excesivo de los tejidos blandos, por ejemplo, lesión en los ligamentos (esguinces) , o estructuras músculo-tendinosas (distensión muscular) .

En el ejemplo de esguince, la lesión de esguince de tejido blando puede variar de primer grado (leve desgarro de ligamentos) a segundo grado (mayor desgarro con la formación de coágulos de sangre y deterioro funcional moderado) a tercer grado (separación total del ligamento asociado con la pérdida de la función y la estabilidad mecánica) . Los síntomas incluyen dolor, calor, enrojecimiento, hinchazón y pérdida funcional. Las terapias para el esguince se dirigen a disminuir la inflamación y el dolor. El tratamiento de esguince leve a moderado (primer y segundo grado) por lo general se hace en casa con reposo, hielo, compresión y elevación (el denominado tratamiento RICE, reposo-hielo-compresión-elevación) , el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID) que incluyen la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno, o la inmovilización con varios dispositivos, incluyendo dispositivos ortopédicos o moldes de yeso. La lesión más grave puede requerir una férula, yeso, o estabilización incluso quirúrgica.

Las lesiones de tejidos blandos también pueden incluir distensiones musculares que resultan de una lesión traumática o del uso inadecuado o excesivo de una unidad músculo-tendón que se caracteriza por dolor, hinchazón y movimiento alterado cuando se utilizan los músculos lesionados. El tratamiento incluye compresas frías o de calor, inmovilización, y/o el uso de los NSAID.

Las lesiones de tejidos blandos, tales como distensiones musculares y esguinces, pueden afectar a cualquier estructura de ligamentos o músculo-tendón e incluyen, pero no están limitadas a los ligamentos y los tendones asociados con las siguientes articulaciones y estructuras: pie, fascia plantar, tobillo, rodilla, estructura rotulianafemoral, cadera, banda ilio-tibial, espalda, hombro, codo, muñeca, mano, mandíbula y cuello.

El ácido hialurónico (a partir de ahora, "HA") , también conocido como hialuronano, hialuronato o hialuronato sódico, es un glicosaminoglicano no sulfatado abundante que está presente en todos los tejidos de las articulaciones. El HA es un polisacárido lineal de origen compuesto de unidades de disacárido del ácido D-glucurónico- (ß-1, 3) -N-acetil-Dglucosamina unidas por el enlace ß-1, 4. En su forma nativa, el HA existe como un polímero de alto peso molecular (alrededor de 106-107 Da) . En el líquido sinovial humano normal, el peso molecular del HA es de entre aproximadamente 6-7 x 106 Da, y la concentración es de aproximadamente 2-4 mg/ml. El HA sintetizado por los sinoviocitos es responsable de las propiedades viscoelásticas del líquido sinovial y juega un papel fundamental en el mantenimiento del estado trófico del cartílago. En enfermedades de las articulaciones hay una reducción tanto en la concentración como en el peso molecular de HA.

Se encontró que la inyección intra-articular del HA de alto peso molecular exógeno (> 5 x 106 Da) mejora la función en seres humanos con osteoartritis o artritis reumatoide (Maheu et al., Int. J. Clin. Pract. 56:804-813, 2002; Matsuno et al., Inflamm. Res. 48:154-159, 1999) . Se requieren de tres a cinco inyecciones intraarticulares semanales para mejorar significativamente el dolor y el estado funcional de los pacientes con osteoartritis, el efecto dura al menos seis meses y hasta un año después de la interrupción del tratamiento (Maheu et al., Int. J. Clin. Pract. 56:804-813, 2002) . Se cree que la administración intraarticular de HA puede invertir la degradación de HA observada en la osteoartritis y restaurar la viscosidad del líquido sinovial (viscosuplementación) (Balazs and Denlinger, J. Rheumatol. 20:3-9, 1993) . También se encontró que la administración intra-articular de HA mejora la función en los seres humanos con lesión aguda de la rodilla (Zattono et al., Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 15:53-69, 1995) . Si bien se ha propuesto la administración intra-articular de HA para diversas condiciones, es un proceso complejo ya que la localización de la cavidad de la articulación durante un procedimiento intra-articular es relativamente difícil. Una inyección inapropiada puede conducir a una variedad de complicaciones.

La administración periarticular para el tratamiento de lesión de la articulación se ha descrito en la Patente Europea No. 1677806 expedida el 19 de noviembre de 2008. Se demostró la eficacia de la administración periarticular de HA a los pacientes con esguince de tobillo al compararse favorablemente con la eficacia obtenida con celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, o naproxeno, un NSAID.

Otro estudio (Petrella RJ, Petrella MJ, Cogliano A. Periarticular hyaluronic acid in acute ankle sprain. Clinical Journal of Sports Medicine 2007;17 (4) :251-257) describe mejoras significativas en el dolor y la función con inyecciones de HA en esguinces de tobillo laterales en 158 atletas asignados al azar al tratamiento activo frente al placebo. No sólo el efecto fue mayor que con el placebo, sino que se asoció con un alto grado de satisfacción entre los pacientes, tanto a corto como a largo plazo (3 meses) , así como la reducción del dolor y regreso más rápido al deporte. Sin embargo, el efecto de HA peri-articular tiene un tiempo de inicio de aproximadamente 4 días.

Existe una ausencia de evidencia clara para apoyar el uso de la toxina botulínica en el tratamiento de lesiones de tejidos blandos. La toxina botulínica se ha usado en el tratamiento de muchas condiciones, incluyendo la inestabilidad del detrusor, síndromes de dolor miofascial, distonía, y calambre del escritor. El impacto directo de la toxina botulínica en las vías del dolor en muchas de estas condiciones sugiere que puede ser útil inmediatamente sobre el dolor del tejido blando. Sin embargo, los resultados de su uso reportado para el tratamiento de la epicondilitis lateral no han sido alentadores. En un estudio (Hayton MJ, Santini AJ, Hughes PJ, Frostick SP, Trail IA, Stanley JK. Botulinum toxin injection in the treatment of tennis elbow. A double-blind, randomized, controlled, pilot study. J Bone Joint Surg Am 2005; 87:503-507.) , no se observó diferencia entre la inyección de toxina botulínica y el placebo de solución salina normal en el dolor y la fuerza de agarre. Un efecto secundario de la toxina botulínica puede ser reducir la función del tejido blando en el sitio de administración. Un informe anterior (Wong SM, Hui ACF, Tong PY, Poon DWF, Yu E, Wong LKS. Treatment of lateral epicondylitis with botulinum toxin. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143:793-797) describe los efectos secundarios no deseados de paresia menor y debilidad. Otras fuentes de debilidad pueden ser secundarias a la disfunción de liberación de neurotransmisores en la terminal sináptica. El HA, por el contrario, inyectado localmente en el sitio de la lesión no ha aparecido tener ninguna precipitación de riesgo sistémico de episodios adversos, así como ningún efecto adverso local reportado.

Hay muchos informes de uso de NSAID para el tratamiento de la lesión de la articulación. Los NSAID reducen eficazmente el dolor y la hinchazón y la discapacidad asociada con una lesión de la articulación, pero esto puede no alterar el curso clínico del esguince de tobillo con respecto al regreso al deporte y también pueden causar efectos adversos significativos, incluyendo la intolerancia gastrointestinal y episodios graves, tales como úlceras y sangrado.

Las terapias médicas más conocidas para el esguince y distensión muscular, ya sean dirigidas a disminuir la inflamación y/o el dolor, han demostrado ser menos que adecuadas. Existe una necesidad continua de nuevas composiciones y métodos para tratar los tejidos blandos y, en particular una lesión del tejido blando tal como el esguince y la distensión muscular.

Resumen de la invención De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del HA y la toxina botulínica, para uso en el tratamiento del tejido blando lesionado como resultado de un esguince y/o una distensión muscular, en donde dicho tejido blando lesionado se selecciona del grupo que consiste... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del ácido hialurónico (HA) y la toxina botulínica, para uso en el tratamiento del tejido blando lesionado como resultado de un esguince y/o una distensión muscular,

en donde dicho tejido blando lesionado se selecciona de entre el grupo que consiste en músculo, fascia, tendón y ligamento.

2. Una composición para uso de la reivindicación 1, en donde dicho tejido blando se lesiona de forma aguda o crónica.

3. La composición para uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dichos HA y toxina botulínica forman un andamio interno alrededor de dicho tejido blando para inmovilizar o restringir además el movimiento no deseado de los tejidos blandos.

4. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha toxina botulínica paraliza el tejido blando para ayudar a restringir el movimiento del tejido blando junto con el HA.

5. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho uso es para uso periarticular, periligamento, perimusculotendinosa, peri-fascial y/o combinaciones de los mismos.

6. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

7. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el HA tiene un peso molecular superior a 500 kDa y/o dicho HA está provisto de una combinación de pesos moleculares.

8. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste en tipos A, B, C, D, E, F y G.

9. La composición para uso de la reivindicación 8, en donde la toxina botulínica es del tipo A o B.

10. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en donde dicho tejido blando es tejido sub-dérmico.

11. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el HA y la toxina botulínica se administran/suministran juntos o de forma concurrente.

12. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la administración del HA y la toxina botulínica se realiza por separado.

13. La composición para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha composición se utiliza junto con uno o más de un NSAID, un corticosteroide, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, tratamiento por RICE, rehabilitación, tratamiento físico, tratamiento eléctrico, calor, frío, ultrasonido, compresión, elevación, inmovilización, dispositivo ortopédico, un molde de yeso o molde de escayola.