Terapia de la combinación para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Una combinación farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de la polimerización de la tubulina y (b) un inhibidor de mTOR para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica,

en la que el inhibidor de la polimerización de la tubulina es un compuesto de fórmula (III):**Fórmula**

10 o una sal, un solvato o un profármaco de éster de fosfato disódico del mismo, y el inhibidor de mTOR es everolimus.

Terapia de la combinación para el tratamiento de enfermedades proliferativas Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a nuevas combinaciones químicas para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas y, en particular, del cáncer.

Antecedentes de la invención

Por lo general, el cáncer se trata con quimioterapia y/o radioterapia. Si bien suelen ser eficaces para destruir una cantidad significativa de las células tumorales, a menudo, dichas terapias dejan atrás una serie de células tumorales que son resistentes al tratamiento. Estas células resistentes pueden proliferar, formando nuevos tumores que luego serán resistentes al tratamiento. El uso de combinaciones conocidas de fármacos quimioterapéuticos ha dado lugar a las células tumorales resistentes a múltiples fármacos ("MDR").

El modo de las enfermedades proliferativas tales como el cáncer es multifactorial. Por ejemplo, la investigación realizada en los últimos cuarenta años ha conducido a la conclusión de que los agentes citotóxicos (o agentes antiproliferativos) incluyen agentes antimetabólicos que interfieren en la formulación de los microtúbulos, agentes alquilantes que son capaces de reticular el ADN, agentes a base de platino que son capaces de interferir en la alquilación del ADN mediante el bloqueo de la replicación del ADN, agentes antibióticos antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, etc. En el tratamiento de dichas enfermedades, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos (por ejemplo, las terapias de la combinación) con efectos beneficiosos incluyendo el tratamiento eficaz de las células tumorales MDR y la minimización de los efectos secundarios tales como la citotoxicidad no deseada. La dificultad en este caso es, sin embargo, que no todos los agentes antiproliferativos conocidos proporcionan efectos útiles o beneficiosos en combinación y, por consiguiente, en la actualidad, la investigación realizada en muchos laboratorios se centra en el desarrollo de nuevos y útiles fármacos antiproliferativos que se puedan combinar.

Crazzolara Roman ef a/, han publicado en "Potentiating effects of RAD001 (Everolimus) on vincristing therapy en childhood acute lymphoblastic leukemia", B/ood, voi. 113, N° 14, abril de 2009 (2009-04), páginas 3297-3306, que el everolimus potencia el efecto de la vincristlna en el tratamiento de la leucemia.

La publicación de patente internacional W02007/087684 A1 desvela compuestos de fórmula (III).

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica que comprende: (a) un inhibidor de la polimerización de la tubulina de fórmula (III) mostrada más adelante; y (b) everolimus como inhibidor de mTOR.

La presente invención también proporciona el uso de: (a) un inhibidor de la polimerización de la tubulina de fórmula (III) mostrada más adelante; y (b) everolimus como inhibidor de mTOR, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplásica.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los efectos en el tratamiento de enfermedades proliferativas con una combinación que comprende: (a) un inhibidor de la polimerización de la tubulina de fórmula (III) mostrada más adelante; y (b) everolimus como inhibidor de mTOR, son mayores que los efectos que se pueden lograr con cualquiera de (a) o (b) por sí solos. Es decir, se ha encontrado que las presentes combinaciones poseen un efecto aditivo o sinèrgico.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 - Diagrama esquemático que ¡lustra los efectos propuestos de la combinación de la presente

invención.

Figura 2 - Tabla que muestra los valores de índice de la combinación para la combinación del compuesto del

Ejemplo 2 con temsirolimus con respecto a diversas líneas celulares cancerosas.

Figura 3 - Imagen que representa el análisis de inmunoquímica de xenoinjertos renales humanos tratados con

el Ejemplo 2.

Figura 4 - representa un gráfico del % del control de perfusión contra una cantidad de compuesto (mg/kg) en

relación con los niveles comparativos de insuficiencia vascular (reducción de la perfusión tumoral) entre CA4P y el compuesto del Ejemplo 2 de la presente invención.

Figura 5 - representa un gráfico de la proporción de volumen tumoral (Día*/Día 1) frente al tiempo (Días) en

relación con la inhibición del crecimiento tumoral del compuesto del Ejemplo 2 en ratones Balb/c nu/nu portadores de tumores sólidos de mama ortotópicos MDA-MB-231.

Figura 6 - representa un gráfico del volumen tumoral (mm^) frente al tiempo (Días) de xenoinjertos Caki-1

tratados con el Ejemplo 2 y el inhibidor de mTOR rapamicina (+ETM).

Figura 7 - representa un gráfico del porcentaje de supervivencia frente al tiempo (Días) para la supervivencia

de los ratones que tienen xenoinjertos Caki-1 tratados con el Ejemplo 2 e inhibidor de mTOR rapamicina.

Descripción de las realizaciones preferidas

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a no ser que el contexto lo requiera de otro modo, el término "comprenden" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un número entero o una etapa o un grupo de número enteros o de etapas indicados, pero sin la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

La referencia en la presente memoria descriptiva a cualquier publicación anterior (o información derivada de la misma) o a cualquier otra materia que sea conocida, no es, y no se considerará como, el reconocimiento ni la admisión, ni ninguna forma de sugerir que dicha publicación anterior (o información derivada de la misma) o materias conocidas formen parte del conocimiento común en el campo del intento al que se refiere la presente memoria descriptiva.

Componente ía) de /a comó/nac/ón. /n/r/ó/dor de /a oo/Zmer/zac/ón de /a fuóu//na ÍTP/)

Como se usa en el presente documento, la expresión "inhibidor de la polimerización de la tubulina" se refiere a todos y cada uno de los compuestos que ¡nteraccionan directamente con la tubulina e inhiben la polimerización de la tubulina y, como consecuencia, que interfieren en la función fisiológica de los microtúbulos. Los inhibidores de la polimerización de tubulina (TPI) a menudo se denominan agentes "desestabilizadores" de los microtúbulos. Dichos compuestos se han de comparar con los compuestos que ¡nteraccionan con la tubulina como los taxanos y las epotilonas, que estabilizan los polímeros de tubulina e inhiben la despolimerización de la tubulina (es decir, los agentes estabilizadores de microtúbulos)).

Los ejemplos de TPI incluyen:

(i) Compuestos sintéticos

ABT-751 (E7010, Abbott);

MPC-6827 (AzixaTM, Myriad Pharmaceuticals);

AEZS-112 (ZEN-012, Eterna Zentaris);

CYT997 (Cytopia);

MN-029 (Denibulina, MediciNova/Angiogene);

EPC2407 (EpiCept);

ZIO-301 (indibulina, Ziopharm Oncology).

(¡i) Derivados de productos naturales

* Vinflunina (Javlor, Pierre Fabre), así como otros alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina y vinorelbina);

* Combretastatinas

CA4 (ZybrestatiM, OXiGENE);

Ox¡4503 (OXiGENE);

* AVE8062 (AC7700, Sanofi Aventis);

Eribulina mesilato (E7389, Eisai);

Dolastatina 10 (NCI)

Tasidotina (sintadotina, Genzyme);

2-metoxiestradiol (2ME2 o Panzem^, EntreMed);

E7974 (Eisai);

NPI-2358 (Nereus Pharmaceuticals).

Los microtúbulos son polímeros filamentosos que son componentes clave del citoesqueleto celular. Son estructuras dinámicas que fluctúan entre los estados de polimerización y despolimerización. Esta propiedad permite a los

microtúbulos modular la forma, la adhesión, la migración y la proliferación de las células. Los TPI Interrumpen directamente los procesos de polimerización de los microtúbulos y, por consiguiente, tienen la capacidad de efectuar cambios en la forma de las células y de inhibir la proliferación celular. Estas propiedades son esenciales para el uso de los TPI como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer y en las combinaciones de la presente

invención.

Los compuestos TPI son importantes en el tratamiento de los cánceres, principalmente como resultado de su capacidad para interrumpir selectivamente el flujo sanguíneo a través de un tumor. La inhibición de la polimerización de la tubulina dirigida ha sido una metodología contra el cáncer muy bien validada a través del desarrollo... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de la polimerización de la tubulina y (b) un inhibidor de mTOR para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, en la que el inhibidor de la 5 polimerización de la tubulina es un compuesto de fórmula (III):

10 o una sal, un solvato o un profármaco de áster de fosfato disódico del mismo, y el Inhibidor de mTOR es everolimus.

2. Combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la enfermedad neoplásica es cáncer.

3. Combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto de fórmula (III) es un 15 compuesto de fórmula:

4. Combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la enfermedad 20 neoplásica se selecciona entre cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de mama o cáncer de pulmón.

5. Combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la enfermedad neoplásica es cáncer renal.

25 6. Combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la enfermedad

neoplásica es cáncer de mama.

7. Uso de una cantidad eficaz de (a) un inhibidor de la polimerización de la tubulina y (b) un inhibidor de mTOR en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, en la que el inhibidor de la 30 polimerización de la tubulina es un compuesto de fórmula (III):

o una sal, un solvato o un profármaco de áster de fosfato disódico del mismo, y el inhibidor de mTOR es everolimus. 35

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad neoplásica es cáncer.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula:

5 10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la enfermedad neopláslca se

selecciona entre cáncer renal, cáncer de ovarlo, cáncer de mama o cáncer de pulmón.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad neopláslca es cáncer renal.

10 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la enfermedad neopláslca es cáncer de mama.

13. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el que el (a) TPI y el (b) inhibidor de mTOR se van a administrar por separado.

15 14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en el que el (a) TPI y el (b) inhibidor de mTOR

se van a administrar secuenclalmente.