Suspensiones de nanopartículas que contienen polímero de carboxivinilo.

Una composición de suspensión oftálmica acuosa administrable por vía tópica que comprende:

carbómero a una concentración del 0,1 al 0,5 % p/v;

guar a una concentración del 0,1 al 0,4 % p/v;

borato a una concentración del 0,4 al 2,0 % p/v; y

un compuesto en forma de partículas poco soluble, teniendo dicho compuesto una solubilidad en agua a 25 ºC del 0,001 al 0,1 % p/v y un tamaño de partícula de 50 a 700 nm, y en la que dicho compuesto en forma de partículas poco soluble es nepafenac a una concentración del 0,25 al 0,35 % p/v.

Suspensiones de nanopartículas que contienen polímero de carboxivinilo Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a composiciones para administración de fármaco oftálmico y, más específicamente, a suspensiones de nanopartículas que comprenden un polímero de carboxivinilo, un galactomanano y borato.

Antecedentes de la invención La administración tópica de productos farmacéuticos para indicaciones oftálmicas, en general, se prefiere por su facilidad de uso y conformidad del paciente. Las soluciones acuosas que tienen un pH y osmolalidad fisiológicamente compatibles son representativas de los sistemas de administración de esta clase. Sin embargo, muchos agentes farmacéuticos son relativamente insolubles en un vehículo acuoso y deben administrarse en forma de suspensión. A menudo, tales agentes no penetran bien en el tejido corneano. Las suspensiones pueden diluirse o ser enjuagadas y sacadas del ojo mediante una película de lágrima antes de que el agente pueda entrar en el tejido corneano en una concentración suficiente.

Por consiguiente, se han usado diversas técnicas para mejorar la biodisponibilidad global de los agentes farmacéuticos poco solubles y aumentar la concentración de tales agentes en tejidos diana. Aumentar la viscosidad de las soluciones aplicadas por vía tópica para aumentar el tiempo de retención de la solución en la córnea no siempre conduce a un aumento en la biodisponibilidad, y puede retardar realmente la penetración del agente farmacéutico en la córnea. Véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 11/429.736, presentada el 8 de mayo 2006 y titulada "Suspension Formulations of Nepafenac and other Ophthalmic Drugs for the Topical Treatment of Ophthalmic Disorders".

Se han descrito previamente composiciones oftálmicas que utilizan sistemas de gelificación de galactomananoborato. La patente de Estados Unidos Nº 6.403.609 de Asgharian, titulada "Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and Borate", describe tales sistemas.

Las composiciones oftálmicas que potencian la penetración corneana de agentes farmacéuticos poco solubles tales como nepafenac se han desvelado en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 11/430.239 presentada el 8 de mayo 2006 titulada "Suspensión Formulations of Nepafenac and other Ophthalmic Drugs for Topical Treatment of Ophthalmic Disorders". La solicitud 430.239 describe el uso de un tensioactivo de poloxámero o meroxapol y un agente para ajustar la tonicidad de glicol en composiciones que tienen una buena permeabilidad corneana del fármaco activo. Estas composiciones no comprenden un polímero de carboxivinilo.

La patente de Estados Unidos Nº 5.188.826 desvela una suspensión de gel oftálmico para tratar el ojo seco. Las composiciones en suspensión permanecen como un gel en el ojo durante un tiempo prolongado y liberan agua y uno o más demulcentes oftálmicos o vasoconstrictores. Las composiciones en suspensión contienen un polímero insoluble en agua, ligeramente reticulado y que contiene carboxilo que tiene un tamaño de partícula no mayor de 50 m en un diámetro esférico equivalente. El demulcente preferentemente es al menos uno de carboximetil celulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, dextrano 70, gelatina, glicerina, polietilenglicol, polisorbato 80, propilenglicol, alcohol polivinílico o polivinilpirrolidona. El CARBOPOL® 976 es particularmente preferido como el polímero que contiene carboxilo. Las composiciones en suspensión no contienen un fármaco de prescripción.

La patente de Estados Unidos Nº 5.192.535 desvela composiciones en suspensión de fármacos oftálmicos que tienen viscosidades adecuadamente bajas que permiten una administración fácil en forma de gota, pero que rápidamente gelifican en el ojo para proporcionar una liberación de fármaco sostenida. Las composiciones en suspensión se formulan a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, 5 y contienen un polímero que contiene carboxilo insoluble en agua preparado por polimerización de uno o más monómeros monoetilénicamente insaturados que contienen carboxilo y menos de aproximadamente el 5 % en peso de un agente de reticulación. CARBOPOL® 976 y policarbophil se identifican como ejemplos de polímeros que contienen carboxilo adecuados. Estas formulaciones gelifican en el ojo debido a las propiedades de termogelificación de los polímeros. Las resinas de intercambio de iones pueden incluirse como un tipo de adyuvante en las composiciones en suspensión. Los demulcentes se identifican como uno de los muchos tipos de medicamentos adecuados para su uso en las composiciones en suspensión.

Breve sumario de la invención La presente invención se refiere, en general, a suspensiones de nanopartículas oftálmicas acuosas tópicas que comprenden un compuesto en forma de partículas poco soluble (por ejemplo, agentes farmacéuticos) , polímero de carboxivinilo, galactomanano y borato, como se especifica en las reivindicaciones. Una composición preferida de la presente invención es una suspensión de nepafenac que comprende un polímero de carboxivinilo de ácido acrílico reticulado con alil sacarosa o alil pentaeritritol, guar y ácido bórico.

Las composiciones de la presente invención son fisiológicamente compatibles y proporcionan una buena biodisponibilidad para compuestos en forma de partículas poco solubles tales como nepafenac, incluso en intervalos de dosificación infrecuentes tales como una vez o dos veces al día. El mantenimiento de la viscosidad de las soluciones de polímero de carboxivinilo, en general, es bastante difícil, puesto que la viscosidad conferida por el polímero de carboxivinilo es muy sensible a la concentración de sal; por consiguiente, tales soluciones a menudo no comprenden cloruro sódico. Sin embargo, puesto que la película de lágrima comprende una concentración relativamente alta de cloruro sódico, la viscosidad de una solución de polímero de carboxivinilo típicamente disminuye una vez aplicada por vía tópica al ojo. Los presentes inventores han descubierto que la viscosidad de las soluciones de polímero de carboxivinilo puede mantenerse si la solución contiene también un galactomanano y borato. Las composiciones de polímero de carboxivinilo, galactomanano y borato de la presente invención tienen una viscosidad estable cuando se aplican al ojo, y proporcionan una buena biodisponibilidad del compuesto nepafenac en forma de partículas poco soluble. Los presentes inventores han descubierto también que un tamaño de partícula reducido de 50 a 700 nm mejora la biodisponibilidad de tal compuesto en los tejidos diana usando suspensiones oftálmicas tópicas.

El breve resumen anterior describe ampliamente las características y ventajas técnicas de ciertas realizaciones de la presente invención. Otras características y ventajas técnicas adicionales se describirán en la descripción detallada de la invención como sigue.

Breve descripción de los dibujos Puede adquirirse una comprensión más completa de la presente invención y las ventajas de la misma por referencia a la siguiente descripción, tomada junto con las figuras del dibujo adjunto en las que los números de referencia similares indican características similares y en las que:

La Figura 1 es un gráfico que muestra la concentración de amfenac (un metabolito de nepafenac) en el cuerpo ciliar del iris de conejo después de la administración de formulaciones de nepafenac tópicas;

Las Figuras 2a y 2b son gráficos que muestran la concentración de amfenac en humor vítreo de conejo y cuerpo ciliar del iris en diversos puntos temporales después de la administración de formulaciones de nepafenac tópicas; y Las Figuras 3a y 3b son diagramas de barras que muestran el área bajo la curva de representaciones de concentración frente a tiempo de nepafenac y amfenac en humor vítreo de conejo y cuerpo ciliar del iris después de la aplicación de formulaciones de nepafenac tópicas.

Descripción detallada de la invención Las composiciones de la presente invención comprenden un polímero de carboxivinilo. Los polímeros de carboxivinilo tienen un peso molecular aproximado de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 6 millones de dalton. Los polímeros se caracterizan por tener grupos funcionales ácido carboxílico. Los polímeros de carboxivinilo preferidos incluyen carbómeros solubles en agua e hinchables en agua. Muchos de estos carbómeros están disponibles con el nombre comercial CARBOPOL® de Lubrizol Corporation. Los polímeros de carbómero son polímeros basados en ácido acrílico reticulados. Se reticulan con alil sacarosa o alilpentaeritritol. Los copolímeros de carbómero son polímeros de ácido acrílico,... [Seguir leyendo]

1. Una composición de suspensión oftálmica acuosa administrable por vía tópica que comprende:

carbómero a una concentración del 0, 1 al 0, 5 % p/v; guar a una concentración del 0, 1 al 0, 4 % p/v;

borato a una concentración del 0, 4 al 2, 0 % p/v; y un compuesto en forma de partículas poco soluble, teniendo dicho compuesto una solubilidad en agua a 25 ºC del 0, 001 al 0, 1 % p/v y un tamaño de partícula de 50 a 700 nm, y en la que dicho compuesto en forma de partículas poco soluble es nepafenac a una concentración del 0, 25 al 0, 35 % p/v.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un agente para ajustar el pH en una 10 cantidad suficiente para provocar que la composición tenga un pH de 5, 0 a 7, 2.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un agente para ajustar la tonicidad en una cantidad suficiente para provocar que la composición tenga una osmolalidad de 250 a 350 mOsm/kg.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho carbómero está a una concentración del 0, 4 % p/v.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un agente de molturación a una concentración del 0, 005 al 0, 1 % p/v.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho agente de molturación es un tensioactivo o un polímero.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho agente de molturación es 20 carboxilmetilcelulosa sódica.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un agente para ajustar la tonicidad de sal de cloruro metálico.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha sal de cloruro metálico es cloruro sódico a una concentración del 0, 4 % p/v.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un compuesto de hidroxilo no iónico como un agente para ajustar la tonicidad.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende tanto un conservante como un agente quelante.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el conservante es cloruro de benzalconio a una 30 concentración del 0, 005 % p/v y el agente quelante es edetato disódico a una concentración del 0, 01 % p/v.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un 0, 4 % p/v de carbómero, un 0, 2 % p/v de guar, un 0, 5 % p/v de ácido bórico y un 0, 3 % p/v de nepafenac.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho nepafenac tiene un tamaño de partícula promedio de 400 nm.