Péptidos derivados de HMG-CoA reductasa y composición cosmética y/o farmacéutica que los contienen.

Peptido derivado de la HMG-CoA reductasa humana, de formula general (I)

R1-(AA)n-X1-Gly-Lys-X2-(AA)p-R2

En la que

X1 es la lisina o la arginina o cualquier aminoacido,

X2 es la serina o la treonina,

AA representa un aminoacido cualquiera, o uno de sus derivados, ynyp son numeros enteros comprendidos entre 0 y 4,

R1 representa la funcion amina primaria del aminoacido N-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que se puede seleccionar de un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la funcion carboxilo del aminoacido C- terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede seleccionarse de una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y representando una cadena alquilo de C1 a C4.

caracterizado porque el peptido se selecciona entre las secuencias siguientes :

(SEC ID n°1) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val-Cys-Glu

(SEC ID n°2) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val

(SEC ID n°3) Asp-Gly-Lys-Gly-Lys-Thr

(SEC ID n°4) Arg-Gly-Lys-Ser

(SEC ID n°5) Arg-Gly-Lys-Ser-NH2

(SEC ID n°6) Arg-Gly-Lys-Thr

(SEC ID n°7) Arg-Gly-Lys-Thr-NH2

(SEC ID n°8) Lys-Gly-Lys-Ser

(SEC ID n°9) Lys-Gly-Lys-Ser-NH2

(SEC ID n°10) Gly-Lys-Ser-NH2.

La presente invención se sitúa dentro del campo cosmético y farmacéutico, y más particularmente en el campo de la dermatología. La presente invención se refiere a péptidos derivados de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril Co-A reductasa humana (HMG-CoA reductasa humana) de fórmula general (1)

R1- (AA) n-X1-Gly-Lys-X2- (AA) p-R2, y de secuencia SEC ID n01 a SEC ID n010. [0002] La presente invención también se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende un péptido de fórmula general (1) , utilizado solo o en combinación con al menos otro principio activo. La invención también se refiere al uso de ese nuevo péptido, como principio activo activador de la HMG-CoA reductasa humana en una composición cosmética destinada a reforzar la función de barrera de la piel y estimular la diferenciación epidérmica. La invención también se refiere al uso de ese nuevo principio activo para producir una composición farmacéutica, y especialmente dermatológica, para prevenir o tratar las disfunciones patológicas relacionadas con una alteración de la función de barrera. La invención también se refiere a un método de tratamiento cosmético para prevenir y/o luchar contra las agresiones externas y las manifestaciones de envejecimiento cutáneo, según el cual se aplica una cantidad eficaz de ingrediente activo, o una composición que lo contiene, sobre las zonas a tratar. [0003] La función principal de la epidermis es constituir una barrera entre el ambiente exterior y el medio interno. Es la capa más externa de la epidermis, el stratum comeum, el que proporciona esta función. Se compone de queratinocitos en la fase final de su diferenciación, los corneocitos, sellados entre sí por un espeso cemento intercelular, a la vez flexible e impermeable. Se distingue también en el stratum comeum un compartimento celular constituido por corneocitos y un compartimento extracelular constituido principalmente de lípidos, organizados en estructuras multilaminares. [0004] El contenido de Upidos del stratum comeum humano se estima en 15% de ester de colesterol, 16% de ácidos grasos libres saturados de cadenas largas, 32% de colesterol, 37% de ceramidas, aunque las variaciones interindividuales son bastante importantes (Norlen L. et al J. Invest Dermatol1999; ... 112 (1) 72-77 p.) . Estos Upidos son sintetizados por los queratinocitos de las capas intermedias de la epidermis, y se secretan en orgánulos especializados llamados "cuerpos lamelares" o cuerpos de Odland. En particular, la epidermis es un sitio activo para la síntesis de colesterol. La etapa limitante de esta síntesis, y la más finamente regulada, es la conversión de 3hidroxi-3-metilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato. Esta etapa está catalizada por una enzima de membrana llamada HMG-CoA reductasa (EC 1.1.1.34) . Los datos de secuenciación del genoma humano muestran que hayal menos dos isoformas de la HMGCoA reductasa, codificadas por un único gen, localizado en el cromosoma 5 (Luskey et al., J Biol Chem. 1985260 (18) , p. 10271-7) . [0005] En la piel, el colesterol juega un papel en la fluidez de las membranas y, en particular, parece asegurar la movilidad de las cadenas hidrocarbonadas en . las bicapas lipídicas (Martini MC, Pathol. Biol. 2003, (51) , p. 267 -270) . Así, en condiciones fisiológicas, el colesterol se sintetiza a un nivel necesario para mantener la homeostasis. En contraste, después de una alteración brutal de la barrera de la piel, se observa un aumento rápido y significativo de la sfntesis de colesterol, asociado con un aumento de la expresión y actividad de la HMG-CoA reductasa (Menon GK et al., J. Lipid Res., 1985, (26) , P. 418-427) . [0006] El papel clave de la HMG-CoA reductasa se ha convertido en un objetivo para la modulación de la expresión del colesterol en el organismo. Se ha desarrollado así una clase de compuestos farmacológicos para inhibir la HMG-CoA reductasa con el fin de bajar el colesterol circulante, llamados estatinas. Este efecto inhibidor de las estatinas también se manifiesta en la piel humana. De hecho, la administración experimental por vfa tópica de las estatinas perturba la función barrera de la piel (Proksch E. et al., British J. Dermatol., 1993, (128) , . P 473-482) . Estos resultados confirman la importancia del colesterol en la función de barrera epidérmica y el papel central de la HMG-CoA reductasa en la modulación de su sfntesis. [0007] En el curso del envejecimiento cutáneo, la integridad de la barrera cutánea y sus capacidades de reparación se deterioran. Se observa una deficiencia global en lípidos, lo que resulta en una disminución de las multicapas lipfdicas del compartimiento extracelular del stratum comeum. Estos cambios funcionales se correlacionan con una mayor susceptibilidad de pieles envejecidas a las agresiones externas (Ghadially R. et al., J Clin Invest. 1995 (95 (5) , pp. 2281-90) . [0008] Independientemente del envejecimiento intrínseco o fotoinducido, alteraciones de la barrera cutánea pueden ocurrir cuando hay agresiones externas. [0009] Se entiende por la expresión "agresión externa", las agresiones que puede producir el ambiente. A'título de ejemplo, se puede citar agresiones tales como la polución, los rayos UV, o incluso los productos irritantes tales como los tensioactivos, los conservantes o los perfumes, las agresiones mecánicas, tales como las abrasiones, el afeitado o la depilación. Por polución, se entiende tanto la polución "externa", debida por ejemplo a las partículas diesel, al ozono o a los metales pesados, como la polución "interna" que puede ser debido, en particular, a las emisiones de disolventes de pinturas, de colas o pinturas de papel (como tOlueno, estireno, xileno o benzaldehído) , o incluso el humo del cigarrillo. La sequedad de la atmósfera es también una causa importante de agresión cutánea. Estas agresiones externas resultan en una alteración de la función barrera que se traduce en un malestar cutáneo, fenómenos sensoriales desagradables, tales como tiranteces o picazones o excesivas fragilidades y enrojecimientos. [0010] En este contexto, es deseable intentar evitar que se altere o restablecer la función barrera de la epidermis. En este campo particular, la aportación directa de sustitutos lipfdicos, como las ceramidas (EP 1272148) o ciertos derivados del colesterol (FR 2 789 312) se ha descrito ampliamente. Por otra parte, se ha descrito igualmente el uso de aceites vegetales para activar la sfntesis de los lípidos cutáneos (EP 1707189) . [0011] Se conoce el uso de los péptidos en composiciones farmacéuticas (W02005/060683) . También es conocido para su uso en composiciones para tratar el envejecimiento de la piel o para tratar las irritaciones o inflamaciones de la piel (W02007/068998) . El documento "Gruszecka, M et al. ; Synthesis of peptides as potential antiviral agents against human rhinovirus 14, 19 " describe péptidos antivirales prObados en cuanto a su capacidad para proteger las células contra el rinovirus humano 14.

En el campo de la cosmética, la orientación molecular de la HMG-CoA reductasa se ha explotado ya, pero con el fin de inhibir esta enzima clave, por ejemplo usando estatinas, ya conocidas por sus propiedades inhibidoras de HMGCoA, con el fin de obtener un efecto anti-envejecimiento, (EP 0738510; FR2868309) . Sin embargo, hasta la fecha, ningún documento describe o sugiere que un péptido derivado de de la HMG-CoA reductasa humano puede tener propiedades interesantes para mejorar la función de barrera cutánea y para estimular la diferenciación epidérmica. Ahora se ha contemplado activar la HMG-CoA reductasa con el fin de reforzar la función de barrera y la diferenciación de la epidermis. También es posible mejorar por esta acción de algunas disfunciones patológicas ligadas a la función de barrera (pieles hipersensibles, irritadas, o reactivas, eczema atópico) . [0013] La presente invención tiene como principal objetivo proporcionar un nuevo principio activo, capaz de reforzar la función de barrera cutánea, estimular la diferenciación epidérmica y de ese modo evitar las manifestaciones del envejecimiento cutáneo o proteger la piel de las agresiones externas. Los inventores han demostrado de hecho una actividad cosmética y terapéutica, especialmente dermatológica, de péptidos derivados de la HMG-CoA reductasa humana. [0014] En particular, se ha demostrado que esos péptidos, cuando se aplican a la piel, fortalecen la función barrera de la epidermis y estimulan la diferenciación epidérmica. Estas propiedades se han demostrado por una mejor protección de tejido de la piel frente a agresiones externas y un aumento de la producción de Iípidos constituyentes de la capa córnea. [0015] SE entiende por" principio activo activador de la HMG-CoA reductasa o capaz de activar la HMG-CoA reductasa humana", cualquier... [Seguir leyendo]

1. Péptido derivado de la HMG-CoA reductasa humana, de fórmula general (1)

R1- (AA) n-X1-Gly-Lys-X2- (AA) p-R2 En la que X1es la lisina o la arginina o cualquier aminoácido, X2es la serina o la treonina, AA representa un aminoácido cualquiera, o uno de sus derivados, y n y p son números enteros comprendidos entre O y 4, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que se puede seleccionar de un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituido por un grupo protector que puede seleccionarse de una cadena alquilo de C1 a C20, o un grupo NH2, NHY o NYV con Y representando una cadena alquilo de C1a C4.

caracterizado porque el péptido se selecciona entre las secuencias siguientes: (SEC ID n01) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val-Cys-Glu (SEC ID n02) Glu-Gly-Lys-Gly-Lys-Ser-Val-Val (SEC ID n03) Asp-Gly-Lys-Gly-Lys-Thr (SEC ID n04) Arg-Gly-Lys-Ser (SEC ID n05) Arg-Gly-Lys-Ser-NH2 (SEC ID n06) Arg-Gly-Lys-Thr (SEC ID nº 7) Arg-Gly-Lys-Thr-NH2 (SEC ID n08) Lys-Gly-Lys-Ser (SEC ID n09) Lys-Gly-Lys-Ser-NH2 (SEC ID n010) Gly-Lys-Ser-NH2

2. Péptido según la reivindicación 1 caracterizado porque corresponde a una de las secuencias SEC ID Nº 4, SEC ID Nº 5, SEC ID n06 o SEC ID n07.

3. Péptido según la reivindicación 1 caracterizado porque corresponde a la secuencia SEC ID n04 o a la secuencia SEC ID n05.

4. Péptido según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está solubilizado en uno o varios disolventes fisiológicamente aceptables, como agua, glicerol, etanol, propilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, diglicoles etoxilados o propoxilados, polioles cíclicos, vaselina, un aceite vegetal o cualquier mezcla de esos disolventes.

5. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.

6. Composición cosmética o farmacéutica caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un péptido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como principio activo, utilizado solo o en asociación con al menos otro principio activo.

7. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho péptido está presente en una concentración comprendida entre 0, 0005 y 500 ppm.

8. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque dicho péptido está presente en una concentración comprendida entre 0, 01 y 5 ppm.

9. Composición cosmética o farmacéutica según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque está destinado a una administración por vía tópica.

10. Uso, en una composición cosmética según una de las reivindicaciones 6 a 9, de una cantidad eficaz del péptido, como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, como principio activo activador de la HMG-CoA reductasa humana.

11. Uso según la reivindicación 10 para obtener una composición cosmética destinada a reforzar la función barrera de la epidermis y a estimular la diferenciación epidérmica.

12. Uso según la reivindicación 10 para obtener una composición cosmética destinada a prevenir y a luchar contra los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento.

13. Uso según la reivindicación 10 para obtener una composición cosmética destinada a proteger la piel de las agresiones externas.

14. Uso de una cantidad eficaz del péptido, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 5, como principio activo, solo o en asociación con al menos otro ingrediente activo, para preparar una composición farmacéutica para prevenir o para tratar las patologías caracterizadas por una alteración de la función de barrera, tales como las pieles hipersensibles, irritadas o reactivas y el eczema atópico.

15. Procedimiento de tratamiento cosmético destinado a prevenir y/o a luchar contra las agresiones externas, caracterizado porque se aplica tópica mente sobre la piel a tratar una composición que comprende una cantidad eficaz del péptido, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

16. Procedimiento de tratamiento cosmético destinado a prevenir y/o a luchar contra los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento, caracterizado porque se aplica por vía tópica sobre la piel a tratar una composición que comprende una cantidad eficaz de péptido, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.