Péptidos activadores de la dermatopontina y composiciones cosméticas que los comprenden.

Peptido de formula general (I):

R1 (AA)-X1- Arg-X2-Trp-X3-X4-X5-X6 (R3) - (AA)-R2

En la cual

X1 representa el acido aspartico o algün aminoacido,

X2 representa la glutamina o el acido glutarnico,

X3 representa la asparagina o la lisina o la glutamina o algun aminoacido,

X4 representa la fenilalanina o la tirosina o algun aminoacido,

X5 representa la tirosina o la alanina o algun aminoacido,

X6 representa la cisteina o algun aminoacido,

AA representa cualquier aminoacido excepto la arginina, la cisteina, la leucina, la glicina y el acido glutamico, y n y p≥0 o 1, con n diferente de p;

R1 representa la función amina primaria del aminoacido N-terminal, libre o sustituida por un grupo de tipo acilo (R-CO-) donde el radical R es bien una cadena alquilo de C1 a C30 saturada o insaturada de tipo acetilo, o bien un grupo aromatico de tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo;

R2 representa la funcion carboxilo del aminoacido C-terminal, que posee bien un grupo hidroxilo libre o sustituido por un grupo seleccionado entre una cadena alquilo de C1 a C30, o bien un grupo -NH2, -NHY o -NYY' con Y e Y' representando una cadena alquilo de C1 a C4;

R3 representa la función tiol de la cisteina en la posicion X6, sea libre, sea sustituida por un grupo metilo o acetilo, sea unida de manera covalente por un puente disulfuro a otra cisteina.

campo de la Invención (0001) La presente invención eslá en el campo de los principios activos cosmélicos y

dennato-fannacéuticos así como las composiciones que los comprenden.

La presente invención liene por abjjeto proporcionar nuevas moléculas útiles para prevenir o luchar contra los signos cutáneos del envejecimiento, y en particular las arrugas, la flacidez, la pérdida de volume, n y de elasticidad de la piel.

(0003) Más particularmente, la invención se refiere a péptidos activadores de la expresión de la dermatopontina, a composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden tales péptidos, al uso de tales composiciones para aumentar la expresión de las protelnas de la matriz extracelular, prevenir la degradación de las fibras de colágeno y de las fibras elásticas por los UV y, finalmente, a métodos de cuidado cosmético para prevenir ylo tratar los sh.~nos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento.

Antecedentes de la Invención (0004) La piel es un órgano de recubrimi"nto compuesto de varias capas (dermis, unión dermo-epidérmica, epidermis) . La dermis es el tejido de soporte de la piel y se compone de agua, de flbras de elaslina y de flbras de colágeno (70% de las fibras dérmicas) , envueltas en una matriz intersticial de proteoglicanos. Los flbroblastos son el principal componente celular de la dermin y están en el origen de la sfntesis de las fibras de colágeno y de las flbras de elastinal.

[OOOS] La parte més externa es la epidermis un epitelio multlestratificado constituido esencialmente de queratinocitos estrechamelnte ligados entre ellos. El asiento basal de la epidermis se compone de una capa do células proliferativas, principalmente de queratinocHos y melanacHos, que se anclan en la unión dermo-epidérmica (UDE) . La UDE es una estructura extracelular en celos!a que constituye la interfaz entre la dermis y la epidermis.

(0006) La piel, al igual que todos los demás órganos, está sujeta al proceso fisiológico complejo de envejecimiento. Se distingue E~I envejecimiento Intrlnseco o cronológico, que es la consecuencia de una senesc:encia genéticamente programada y de aheraciones bioquímicas debidas a factores endógenos. A nivel de la piel, se caracteriza por una ralentización de la regeneración celular y de las matrices extracelulares, dando como resultado atrofia.dérmica y epidérmica, una sequedad, una disminución de la elasticidad y la aparición de arrugas y arrugas finas.

El envejecimiento extrinseco, por su parte, es debido a agresiones ambientales que sufre el organismo durante toda la vida, como la contaminación, el sol, las enfermedades, el estilo de vida, etc. Se superpone al envejecimiento intrínseco en áreas expuestas crónicamente al sol; esto ... llama fotoenvejecimiento. Las principales alteraciones relacionadas con el fotoenvejecimiento se asientan en la dermis y son: la aparición de manchas pigmentarias, una diSiminución y fragmentación de las fibras de colágeno que causan las arrugas y la acumulación de fibras elásticas distróficas que constRuyen la elastosis solar.

[0008) Muchos enfoques de investigación se han estudiado para identificar agentes activos capaces de luchar contra el envejecimiento cuténeo. incluyendo la protección contra el estrés ambiental (sol, contamim;lción.... ) , la activación de la regeneración celular, el fortalecimiento de la matriz extracelular de colágeno y de elasüna. Estas investigaciones han conducido a la puesta en el mercado de muchos agentes activos más o menos eficaces. Por lo tanto, todavla es relevante identificar nuevos compuestos capaces de prevenir o luchar contra el envejecimiento de la piel. B

problema más particulanmente objetivo de la invención es luchar contra la desorganización de las estructuras flbrilar, es de la matriz extracelular cutánea que aparece d16ante el envejecimiento o fotoen...rejecimiento.

[oo09J Los inventores han identificado reciEmtemente una diana molecuar interesante para cumplir esta función. Se trata de la delmatoponüna, una pequena proteIna ácida. rica en tirosina, presente en abundanci¡. en la dermis y más específicamente,

alnededor de las fibras de colágeno. Desempena un papel clave en la estructura de las fibrillas de colágeno (Jonathan et al., J. Eliol. Chem., 1993, vol. 268, pp. 19.826 a 19.832) , participa en el proceso de adheren, ~a de los fibroblastos (Lewandowska et al.,

J. Cen Sei., 1991, vol.99, pp. 657-668) , de los queratinocilos a través de la integrina a3~1 y un receptor de tipo proteoglicano. Estas propiedades hacen de la dermatoponlina un actor importante en la cil::atrización (Akamota et aL, Biochem, 2010,

Vol. 49, pp. 1, 47 a 155) .

Confirmando estos resultados, la ausencia de dennatopontina en ratones modificados genéticamente resultó en una disminución del espesor de la dermis y de su contenfdo en COlágeno, así como en una menor etasticidad de la piel (Takeda et al.

J. Inves!. Dennatol. 2002, Vol. 119, pp. 678-683) .

[0011) Independientemente de su papel e, dructural, la dermatopontina puede unirse en un complejo trimérico con la decerina y el TGF beta y por lo tanto potenciar la acción de TGF beta 1 (Okamoto et al, Biochem J. 1999 01 de febrero;. 337 (3) : 53741) .

[0012) El documento JP2008201777 divulga el uso de péptidos derivados de la denmatopontina, como agentes que favorecon la adherencia celular y la cicatrización.

[0013) El documento US20050065089 divu~ga que la denmatoponlina nativa puede ser

utilizada para potenciar la activación del TGF beta en el contexto de un tratamiento biológico de las hernias discales.

[0014) US 2010/168126 Al divulga el uso de un dipéptido modiflClldo para prevenir o luchar contra los signos cutáneos det envejocimiento. Este documento describe que el

dipéptido puede activar la expresión de la d, , , , , , atopontina.

[0015) Sin embargo, hasta la fecha, ningún pépüdo de la invención se ha descrito para activar la dermatopontina en las células die la piel y prevenir o reparar los signos cutáneos de envejecimiento y det fotoenveje'cimiento.

Descripción de la invención [0016) Los inventores han demostrado que péptidos de fónmula general (1) siguiente:

R, - (M) , -X, -Arg-X, -Trp-X, ..X. l<S-Xe (R, ) - (M) p-R,

eran buenos agentes de activación de la dermatopontina. En consecuencia, estos péptidos están adaptados para luchar contra el envejecimiento y el fotoenvejecimiento de la piel.

Los péptidos de la invención se cara<cterizan por el hecho de que: activan la expresión de la dennatopclntina, aumentan la expresión del colágeno tipo 1, 111 Y de la fibronectina, previenen la degradación de las estructuras fibrilares de colágeno y de las fibras elásticas en una piel sometida a rayos UV.

(0018) Se entiende por "péptido o agentE! activo activador de la dermatopontina o capaz de activar la dermatopontina", todo péptido de fórmula general (1) capaz de aumentar la cantidad de dennatopontina presente en la célula, ya sea aumentando la sfntesis proteica mediante modulación directa o indirecta de la expresión génica, o por otros procesos biológicos tales como la lestabilización de la protelna o incluso la estabilización de los transcritos de RNA mensajero.

(0019) Se entiende por piel, el conjunto de I<os tejidos de recubrimiento que constijuyen la piel, las mucosas y los tegumentos, inc/ul, endo el cabello, las pastanas y las cejas.

(0020) Ast, la invención tiene por primer Objl.tO un péptido de fórmula general (1)

R. (M) , -X, -Arg-X, -Trp-X, -X, -X, .·X, (R, ) - (M) , -R,

(0021) En la que X, representa el ácido aspértico o alllún aminoácido, X, representa la glutamina o el ácido glutámico, ~representa la asparagina o la liBina o la glutamina o algún aminoácido, ~representa la fenilalanina o la tironina o algún aminoácido, Xs representa la tirosina o la alanina o algún aminoácido, X, representa la cistelna o algún aminoácido, AA. representa cualquier aminoácido excepto la arginina, la cistelna, la leucina, la glicina y el ácido glutámico; y n y p = Oo 1, con n d~erente de p; R1 representa una función amina primaria del aminoácido N-Ienninal, libre o sustituido por un grupo del tipo acilo (R-CO-) donde el radical R es o una cadena alquilo de el a e 30 saturad:a o insaturada de tipo acetilo, o un grupo aromático de tipo benzoilo, losilo o benciloxicarbonilo; R2 representa la función carboxilo dtlll aminoácido e-terminal, que tiene sea un grupo hidroxilo libre o sustituido C (lln un grupo seleccionado de una cadena alquilo de e, a e 30, sea un grupo -NH" -NHY o -NYY' con Y e y' representando una cadena alquilo de e, a e.; R3 representa... [Seguir leyendo]

1. Péptido de fónnula general (1) :

R, (M) , -X, -Arg-X, -TIJ>'X, -X. X. x. (R, ) - (M) , -R,

En la cual Xl representa el ácido aspártico o al~lún aminoácido, X2 representa la glutamina o el ácido glutámico, Xa representa la asparagina o la lisin.a o la glutamina o algún aminoácido, x.. representa la fenilalanina o la tirm:¡ina o algún aminoácido, Xs representa la tirosina o la alanina o algún aminoácido, Xa representa la cisterna o algún aminoácido, AA representa cualquier aminoácido excepto la arginina, la cistefna, la Jeucins,

la glicina y el ácido glutámico. y n y p, :O o 1. con n diferente de p;

R1 representa la función amina pri'maria del aminoácido N-terminal, libre o sustiluida por un grupo de tipo acil () (R-CO-) donde el radical R es bien una cadena alquilo de e1 a C30 saturadla o ¡nsaturada de tipo acetilo, o bien un grupo aromático de tipo benzoilo, l05ilo o benciloxicarbonilo;

R, representa la función carboxilo del aminoácido C-tenninal. que posee bien un grupo hidroxilo libre o sustituidlo por un grupo seleccionado entre una cadena alquilo de el a C30, o bien un grupo ·NH2• -NHY o -NYV' con Y e Y' representando una cadena alquilo dEl Cl a C. ;

R, representa la función tio! de la cisielna en la posición x.. sea libre. sea sustituida por un grupo metilo o acetilo, sea unida de manera covalente por un 25 puente disulfuro a otra cistelna.

2. Péptido según la reivindicación 1, caracterizado porque corresponde a una de las siguientes secuencias:

(SEC ID n·l) : Asp-Arg-Gln-TIJ>'NH, (SEC ID n·2) : Asp-Arg-Glu-TIJ>' NH, (SEC ID n·3) : Asp-Arg-Gln-TIJ>'Asn-Tyr-NH, (SEC ID n·4) : Arg-Glu-TIJ>'Gln-Phe-Tyr-Cys-NH, (SEC ID n· 5) : Arg-Glu-TIJ>'Gln-Phe-Tyr-Cys (Cys) - (NH, ) (SEC ID n·6) : Asp-Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-NH,

(SEC ID n·7) : Asp-Arg-Gln-TIJ>'Asn-Tyr-Ala-Cys-NH, (SEC ID n·S) : Asp-Arg-Gln-TIJ>'Asn-Tyr-A1a-Cys (Cys) - (NH, ) (SEC ID n·9) : Asp-Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys·NH, (SEC ID n·l0) : Asp-Arg-Glu-TIJ>'Gln-Phe-Tyr-Cys (Cys) - (NH, ) (SEC ID n·ll) : Asp-Arg-Gln-TIJ>'Lys-Phe-NH, (SEC ID n·12) : Arg-Glu-Trp-Gln·Phe-Tyr-NH, (SEC ID n·13) : Arg-Glu-TIJ>'Gln-Phe-Tyr.

3. Péptido según una de las reivindicaci () nes 1 o 2. caracterizado porque está

solubilizado en uno o varios disolventes fisiológicamente aceptables, seleccionados 45 entre el agua. el glicerol. el etanol. el propanodiol. el butilenglicol. el dipropilenglicol.

los diglicoles etoxilados o propoxilados, 10l:; poliores clcllcos, o cualquier mezcla de estos disolventes.

4. Péptido de fónnula general (1) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como medicamento.

S. Péplido según la reivindicación 4, para su uso como agente cicatrizante.

6. Composición cosmética que comprende len un medio fisiológicamente adecuado, al menos un péptido como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como agente activo activador de la dennatopontin: •.

7. Composición según la reivindicación 6. caracterizada porque dicho péptido está presente en una concentración comprendida entre 10~ M y 10~ M. preferiblemente entre 1 O~ M y 10·' M con respecto al peso total de la composición final.

8. Composición según una de las reivindicaciones 6 o 7. caracterizada porque está

destinada a una administración por via tópica.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque contiene adicionalmente al menos otro agente activo.

10. Composición según la reivindicación 9. , :aractarlzada porque el otro agente activo se sefecciona entre los agentes regenerantes, anti--envejecimiento, anti-anugas, calmantes, anti-radicales, anti~licación, hidratantes, antibacterianos, antifúngicos, queratollticos, relajantes musculares, d~3scamantes, reafirmantes, los agentes estimulantes de la slntesis de macromolécu las dénnicas o el metabolismo energético. los agentes moduladores de la diferenciación. la pigmentación o la despigmentación cutánea, los agentes estimulantes del crecimiento de las unas o los cabellos, los agentes estimulantes de la miaocirculación, las pantallas o filtros solares o los agentes inhibidores de las metalo-proteinasas.

. Utilización cosmética de una composilCión, que comprende el péptido como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado, para aumentar la expresión de las proteinas de la matriz

extraoelular por fibroblastos de la piel.

12. Utilización cosmética de una composic:ión. que comprende el péptido como se define en cualquiera de las reivinclicacionel3 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado. para aumentar I:a densidad de la dennis y la elasticidad de la piel, prevenir o luchar contra la flacide:z de los rasgos faciales o la pérdida de volumen, el adelgazamiento de la piel, I, a atonfa, las arrugas finas, las anugas profundas y la atrofia dénnica.

13. Utilización cosmética de una composic:ión. que comprende el péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado. para prevenir o luchar contra la degradación de las fibras de colágeno y de las fibras elásticas de la pi, el sometida a rayos UV.

14. Utilización cosmética según la reivindicoa¡ción 13 para prevenir o luchar contra los signos antiestéticos asociados a la elastosis ylo a la desorganización de las fibras elásticas causadas por las exposiciones a los rayos UV, y más particularmente a los rayos UVA.

15. Utilización cosmética de una composi, ;ón. que comprende el péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 como agente activo, en un medio fisiológicamente adecuado. para aumentar la regeneración de la epidennis y de la dermis.

16. Método de tratamiento cosmético para prevenir ylo tratar los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento. calracterlzado porque se aplica tópicamente sobre la piet a tratar una composición como la definida en una de las reivindicaciones 6 a10 .

17. Método de tratamiento cosmético, según la reivindicación precedente, caracterizado porque la composición se éllplica antes de una exposición al sol, para evitar la desorganización de las fibras elástitC8S, o la composición se aplica después de una exposición al sol, para reparar los dan"s sufridos por las fibras de colágeno y las fibra. elásticas.