Nuevos microbicidas.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en donde

A es el grupo A1 **Fórmula**

en donde

R3 es metilo;

R4 es haloalquiloC1-C4 y

R5 es hidrógeno;

R1 y R2 independientemente uno de otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquiloC1-C6; o R1 y R2 juntos son C≥O o C≥N(O-alquiloC1-C6);

B es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloC1-C6, cicloalquiloC3-C6, haloalquiloC1-C6, -C(alquilC1-C4)≥N-O-alquiloC1-C6 o -C(H)≥N-O-alquiloC1- C6; y

G es oxígeno, azufre, CH2, (CH2)2 o un enlace;

y tautómeros/enantiómeros de estos compuestos.

Nuevos microbicidas La presente invención se refiere a nuevas prolinamidas con actividad microbicida, en particular, actividad fungicida. Se refiere además a compuestos intermedios utilizados en la preparación de estos compuestos, a composiciones que comprenden estos compuestos y a su uso en agricultura u horticultura para controlar o prevenir la infestación de 5 plantas por parte de microorganismos fitopatógenos, preferiblemente hongos.

Determinados derivados de prolina, piperidina y morfolina en calidad de antagonistas de receptores de orexina se describen en el documento WO 02/089800. Derivados de N- (1-alquil-2-feniletil) -carboxamida y su uso como fungicidas se describen en el documento WO 2007/141009. Se ha encontrado que nuevas prolinamidas tienen actividad microbicida. 10

Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

en donde el grupo A1

en donde R1 y R2 independientemente uno de otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquiloC1-C6; o R1 y R2 juntos son C=O o C=N (O-alquiloC1-C6) ;

B es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloC1-C6, cicloalquiloC3-C6, haloalquiloC1-C6, -C (alquilC1-C4) =N-O-alquiloC1-C6 o -C (H) =N-O-alquiloC1-20 C6; y

G es oxígeno, azufre, CH2, (CH2) 2 o un enlace; y tautómeros/enantiómeros de estos compuestos.

Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o terc. butilo. 25

En el contexto de la presente invención "sustituido con uno o más sustituyentes" en la definición de los sustituyentes, significa típicamente, dependiendo de la estructura química de los sustituyentes, monosustituido hasta siete veces sustituido, preferiblemente monosustituido hasta cinco veces sustituido, más preferiblemente mono-, doble- o triple-sustituido.

Halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, bromo o cloro. 30

Esto también se aplica, correspondientemente, a halógeno en combinación con otros significados tales como halogenoalquilo o halogenoalcoxi. Grupos halogenoalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono. Halogenoalquilo es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoro-2, 2, 2-tricloroetilo, 2, 2, 3, 3-tetrafluoroetilo y 2, 2, 2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo, difluoroclorometilo, 35 difluorometilo, trifluorometilo y diclorofluorometilo.

Preferiblemente, R1 y R2 son hidrógeno; o R1 y R2 juntos son C=O o C=N (O-alquiloC1-C6) . En compuestos adicionales preferidos de fórmula I, G es oxígeno o un enlace.

Compuestos adicionales preferidos de fórmula I se representan por los compuestos de fórmula Ia,

en donde A, R1, R2 y G son como se definen en la fórmula I anterior y R9, R10, R11, R12 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C6, haloalquiloC1-C6 o C (H) NO-alquiloC1-C6. Compuestos preferidos de este grupo son aquellos, en donde R9, R10, R11, R12 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno, 5 alquiloC1-C6 o -C (H) NO-alquiloC1-C6. En compuestos adicionales preferidos de fórmula Ia, R1 y R2, independientemente uno de otro, son hidrógeno, hidroxi o R1 y R2 juntos son C=O o C=N (O-alquiloC1-C6) . Especialmente preferidos son compuestos de fórmula Ia, en donde G es oxígeno o un enlace.

Compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II o una sal del mismo 10

en la que B, G, R1 y R2 son como se definen bajo la fórmula I, con un compuesto de fórmula III

A-C (=O) -R* (III) ,

en la que A es como se define bajo la fórmula I, y R* es halógeno, hidroxi o alcoxiC1-C6, preferiblemente cloro, en presencia de una base tal como trietilamina, base de Hunig, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina o quinolina, preferiblemente trietilamina, y en un disolvente tal como dietil-éter, TBME, THF, 15 diclorometano, cloroformo, DMF o NMP, durante entre 10 minutos y 48 horas, preferiblemente de 12 a 24 horas, y entre temperaturas de 0º C y la de reflujo, preferiblemente 20 a 25º C. Cuando R* es hidroxi, se puede utilizar un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio, cloruro de ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico (BOP-CI) , N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1, 1'-carbonil-diimidazol (CDI) .

Compuestos intermedios de la fórmula II, en la que B, R1 y R2 son como se definen en la fórmula I; se pueden 20 preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción (esquemas 1 a 5) o en analogía a esos esquemas de reacción.

Compuestos intermedios quirales de la fórmula (S) -IIa

en la que B, R1 y R2 son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar según se describe en los esquemas de 25 reacción 1 y 2.

Esquema 1:

Sulfamidatos bi-cíclicos quirales de fórmula V, en la que R1 y R2 son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar haciendo reaccionar un aminoalcohol de fórmula IV con cloruro de sulfurilo en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen amina orgánica, p. ej., trietilamina o preferiblemente, piridina. Los reaccionantes se mezclan en un disolvente aprótico adecuado tal como cloruro de metileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, 5 benceno, tolueno o piridina, y se agita durante 5 a 60 minutos a o por debajo de -60º C. La mezcla de reacción se deja calentar gradualmente, con agitación, hasta que la reacción es completa, p. ej., a -40º C durante 1 a 3 horas, y luego a 0º C durante 30 a 60 minutos. Alternativamente, se pueden preparar un sulfamiditos bi-cíclicos quirales de fórmula VI haciendo reaccionar un aminoalcohol de fórmula IV con cloruro de tionilo. Esta reacción de ciclación se puede realizar en presencia de una base. Una base adecuada es piridina. Disolventes adecuados incluyen 10 diclorometano y nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo. La temperatura de reacción está típicamente en el intervalo de -50º C a 20º C.

Sulfamidatos bi-cíclicos quirales de la fórmula V, en la que A, R1 y R2 son como se definen en la fórmula Ib, se pueden preparar por oxidación de los sulfamiditos cíclicos de fórmula Vl. Reactivos de oxidación adecuados son RuO4 y RuCl3·3H2O en combinación con NaIO4. Disolventes adecuados incluyen mezclas de nitrilos y agua; como 15 nitrilo se puede utilizar, por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo. La temperatura de reacción normalmente está en el intervalo de 0º C a 30º C.

Para una revisión de los métodos de preparación de sulfatos cíclicos y sulfamidatos, véase Lohray, B.B. en Advances in Heterocyclic Chemistr y ; Katritzky, A.R., comp.; Academic Press: San Diego, 1997; Vol. 68, págs. 89-180; Posakony y J. J., J. Org. Chem., 2002, 67, 5164-5169. Los sulfamidatos cíclicos de fórmula V pueden entonces 20 reaccionar con compuestos de fórmula VII, en la que B es como se define bajo la fórmula I, para formar compuestos de fórmula VIII. Esta apertura del anillo utilizando nucleófilos de oxígeno puede llevarse a cabo en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen carbonatos, carbonato de cesio, carbonato de potasio, o hidruros de metales tales como hidruro de sodio e hidruro de litio. Disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dietil-éter, etc. El disolvente se evapora después, y la sal de ácido sulfámico restante de fórmula VIII se hidroliza con 25 ácido acuoso para formar la amina de fórmula IIa, que se puede aislar como la amina libre o como una sal por adición de ácidos.

Esquema 2:

Aminoalcohol N-protegido de fórmula IX, en la que R1 y R2 son como se definen en la fórmula II, se puede preparar por métodos conocidos a partir de aminoalcohol de fórmula IV. Compuestos de fórmula XI, en la que B, R1 y R2 son como se definen en la fórmula II, se pueden preparar directamente por la reacción - según se describe por Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28) – a partir del aminoalcohol N-protegido de fórmulas IX y VII en presencia de 1- 2 equivalentes de trifenilfosfina y 1-2 equivalentes de azodicarboxilato de dialquilo tal como 5 azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo. La reacción generalmente se realiza en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o diclorometano, a un intervalo de temperaturas de 0º C a 20º C.

Compuestos de fórmula XI también se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en donde A es el grupo A1 5

en donde R3 es metilo; R4 es haloalquiloC1-C4 y

R5 es hidrógeno;

R1 y R2 independientemente uno de otro, son hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquiloC1-C6; o R1 y R2 juntos son C=O 10 o C=N (O-alquiloC1-C6) ;

B es fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiloC1-C6, cicloalquiloC3-C6, haloalquiloC1-C6, -C (alquilC1-C4) =N-O-alquiloC1-C6 o -C (H) =N-O-alquiloC1-C6; y

G es oxígeno, azufre, CH2, (CH2) 2 o un enlace; 15

y tautómeros/enantiómeros de estos compuestos.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, representado por el compuesto de fórmula Ia

en donde A, R1, R2 y G son como se definen en la fórmula I en la reivindicación 1 y R9, R10, R11, R12 y R13, independientemente 20 uno de otro, son hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C6, haloalquiloC1-C6 o C (H) NO-alquiloC1-C6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9, R10, R11, R12 y R13, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C6 o C (H) NO-alquiloC1-C6.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 y R2, independientemente uno de otro, son hidrógeno, hidroxi, o R1 y R2 juntos son C=O o C=N (O-alquiloC1-C6) . 25

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde G es oxígeno o un enlace.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 juntos son C=O o C=N (O-alquiloC1-C6) .

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde G es oxígeno o un enlace.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde G es oxígeno.

10. Un método de controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatógenos, en el que 5 un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición que comprende el compuesto como ingrediente activo se aplica a las plantas, a partes de las mismas o al emplazamiento de las mismas.

11. Una composición para controlar y proteger frente a microorganismos fitopatógenos, que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y un soporte inerte.