Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos.

Un compuesto que se representa mediante la siguiente Fórmula III:

**Fórmula**

en donde:

R1 tiene la fórmula alquileno C1-5-L-R1-1, en donde:

el alquileno C1-5 está interrumpido con un grupo -O-, y en donde alquileno incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos;

L es un enlace o un grupo enlazador funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH-S(O)2-, -NHC( O)-, -NH-C(S)-, -NH-S(O)2-NR3-, -NH-C(O)-NR3-, -NH-C(S)-NR3-, - NH-C(O)-O-, -O-, -S-, y -S(O)2-; y R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene al menos 11 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados;

R se selecciona del grupo que consiste en

halógeno,

hidroxi,

alquilo,

alquenilo,

haloalquilo,

alcoxi,

alquiltio, y

-N(R3)2;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

n es de 0 a 4;

R2 se selecciona del grupo que consiste en:

hidrógeno;

alquilo;

alquenilo;

arilo;

heteroarilo;

heterociclilo;

alquilen-Y-alquilo;

alquilen-Y-alquenilo;

~alquilen-Y-arilo; y

alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

-OH;

halógeno;

-N(R4)2;

-C(O)-alquilo C1-10;

-C(O)-O-alquilo C1-10;

-N3;

arilo;

heteroarilo;

heterociclilo;

-C(O)-arilo; y

-C(O)-heteroarilo;

Y es -O- o -S(O)0-2-;

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10 y alquenilo C2-10; y

con la condición de que cuando L es -NH-S(O)2-, y n es 0, R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene más de 16 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinolina, a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de dichos compuestos como inmunomoduladores para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas en animales y en el tratamiento de enfermedades incluyendo enfermedades víricas y neoplásicas.

Antecedentes En la década de los 50 del siglo pasado, se desarrolló el sistema de anillo 1H-imidazo[4, 5-c]quinolina, y se sintetizó la 1- (6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolina para su posible uso como un agente antipalúdico. Posteriormente, se ha notificado la síntesis de varias 1H-imidazo[4, 5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, se sintetizó la 1-[2- (4-piperidil) etil]-1H-imidazo[4, 5-c]quinolina como posible agente anticonvulsivo y

cardiovascular. También se han notificado varias 2-oxoimidazo[4, 5-c]quinolinas.

Posteriormente, se ha descubierto que algunas 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y derivados 1-sustituidos y 2sustituidos de las mismas pueden ser útiles como agentes antivíricos, broncodilatadores e inmunomoduladores. Posteriormente, se sintetizaron algunos compuestos sustituidos de 1H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina, quinolin-4

amina, tetrahidroquinolin-4-amina, naftiridin-4-amina, y tetrahidronaftiridin-4-amina así como determinados análogos de compuestos de tiazolo y oxazolo, y se descubrió que eran útiles como modificadores de las respuestas inmunes (IRM) , convirtiéndolos en útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos.

Existe un interés continuado y una necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta 25 inmune, mediante inducción de la biosíntesis de citocinas u otros mecanismos.

En US-A-2003/0096835 se describen compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazo-quinolina que incluyen funcionalidades éter y amida en la posición 1 y son útiles como modificadores de la respuesta inmune. Esta referencia indica que los compuestos y las composiciones pueden inducir la biosíntesis de varias citocinas y son 30 útiles en el tratamiento de una variedad de dolencias incluyendo enfermedades víricas y enfermedades neoplásicas.

Sumario La presente invención se refiere a un compuesto que se representa mediante la siguiente Fórmula III: 35

en donde: 40 R1 tiene la fórmula alquileno C1-5-L-R1-1, en donde: el alquileno C1-5 está interrumpido con un grupo -O-, y en donde alquileno incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos;

L es un enlace o un grupo enlazador funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH-S (O) 2-, -NH-C (O) -, NH-C (S) -, —NH-S (O) 2-NR3-, -NH-C (O) -NR3-, -NH-C (S) -NR3-, -NH-C (O) -O-, -O-, -S-, y -S (O) 2-; y R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene al menos 11 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados; 50 R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, 55 hidroxi, alquilo,

alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N (R3) 2; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; n es de 0 a 4; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo; alquenilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; alquilen-Y-alquilo; alquilen-Y-alquenilo; alquilen-Y-arilo; y alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: -OH; halógeno; -N (R4) 2; -C (O) -alquilo C1-10; -C (O) -O-alquilo C1-10; -N3; arilo; heteroarilo; heterociclilo; —C (O) -arilo; y -C (O) -heteroarilo; Y es -O-o -S (O) 0-2-; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10 y alquenilo C2-10; y con la condición de que cuando L es -NH-S (O) 2-, y n es 0, R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene más

de 16 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Algunas realizaciones de los compuestos anteriores se describen en las reivindicaciones. Los ejemplos de los compuestos anteriores son N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) hexadecanamida, N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-midazo[4, 5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil) octadecanamida,

N- (2- (2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil) -dodecanamida, y N- (2-{2-[4-amino-2- (2metoxietil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) tetradecanamida.

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de los anteriores tal como se ha mencionado anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a un compuesto o sal de los anteriores tal como se ha mencionado anteriormente para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad vírica o una enfermedad neoplásica en un animal mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto o de la sal al animal.

La presente invención se refiere también al uso de un compuesto o sal de los anteriores tal como se ha mencionado anteriormente para producir una composición farmacéutica para vacuna a un animal administrando al animal una cantidad eficaz del compuesto o de la sal como auxiliar de la vacuna.

La presente invención se refiere también a un compuesto o una sal de los anteriores tal como se ha mencionado anteriormente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de (a) enfermedades víricas; (b) enfermedades bacterianas; (c) otras enfermedades infecciosas; (d) enfermedades neoplásicas; y (e) enfermedades mediadas por TH2, atópicas y autoinmunes, tales como dermatitis atópica o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, lupus sistémico eritematoso, trombocitemia fundamental, esclerosis múltiple,

síndrome de Ommen, lupus discoidal, alopecia areata, inhibición de placas queloides y otros tipos de cicatrización y potenciar la cicatrización de heridas, incluyendo heridas crónicas.

La presente memoria descriptiva describe un tipo de compuesto útil para modular la biosíntesis de citocinas.

La presente memoria descriptiva describe un compuesto IRM unido covalentemente a un grupo R1 en donde R1 es como se define a continuación, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente memoria descriptiva también describe compuestos, que tienen la Fórmula I:

en donde RA, RB, R1 y R" son como se definen a continuación; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen los que tienen las siguientes Fórmulas II, III, IV, V, VI, y VII:

en donde R, RA, RB, R1, R2, y n son como se definen a continuación; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos IRM unidos covalentemente a un grupo R1 que incluyen los compuestos de Fórmula I son útiles como modificadores de la respuesta inmune (IRM) debido a su capacidad para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas (por ejemplo, inducir o inhibir la biosíntesis o la producción de una o más citocinas) y modular de otra forma la respuesta inmune cuando se administra a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una variedad de dolencias tales como enfermedades víricas, enfermedades neoplásicas y enfermedades autoinmunes que son sensibles a dichos cambios en la respuesta inmune.

La presente memoria descriptiva también describe composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos modificadores de la respuesta inmune y métodos para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas en un animal, tratar una enfermedad vírica en un animal, y tratar una enfermedad neoplásica en un animal, por administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos al animal.

Tal como se usa en la presente memoria, “un”, “uno”, “el”, “al menos uno”, y “uno o más” se usan indistintamente.

Los términos “que comprende” y variaciones de los mismos no tienen un significado limitativo cuando estos términos aparecen en la descripción y en las reivindicaciones.

El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada realización descrita ni cada implementación de la presente invención. La descripción que se ofrece a continuación muestra de un modo más concreto las realizaciones ilustrativas. En la memoria también se proporciona una orientación mediante listas de ejemplos, ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se representa mediante la siguiente Fórmula III:

en donde: R1 tiene la fórmula alquileno C1-5-L-R1-1, en donde: 10 el alquileno C1-5 está interrumpido con un grupo -O-, y en donde alquileno incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos; L es un enlace o un grupo enlazador funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH-S (O) 2-, -NH15 C (O) -, -NH-C (S) -, -NH-S (O) 2-NR3-, -NH-C (O) -NR3-, -NH-C (S) -NR3-, -NH-C (O) -O-, -O-, -S-, y -S (O) 2-; y R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene al menos 11 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados; 20 R se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, 25 alquilo, alquenilo, 30 haloalquilo, alcoxi, alquiltio, .

35. N (R3) 2; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; 40 n es de 0 a 4; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; 45 alquilo; alquenilo; 50 arilo; heteroarilo; heterociclilo; 55 alquilen-Y-alquilo; alquilen-Y-alquenilo;

alquilen-Y-arilo; y alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

-OH; halógeno;

-N (R4) 2; -C (O) -alquilo C1-10; -C (O) -O-alquilo C1-10;

- N3; arilo; 20 heteroarilo; heterociclilo; -C (O) -arilo; .

25. C (O) -heteroarilo; Y es -O-o -S (O) 0-2-; 30 cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10 y alquenilo C2-10; y con la condición de que cuando L es -NH-S (O) 2-, y n es 0, R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene más de 16 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más enlaces carbono-carbono insaturados;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde n = 0.

3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2, en donde L es un enlace o un grupo enlazador funcional seleccionado del grupo que consiste en -NH-C (O) -, -NH-S (O) 2-, y -NH-C (O) -N (R3) -.

4. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1-1 es un grupo alifático lineal o ramificado que tiene de 12 a 20 átomos de carbono, que incluye opcionalmente uno o más 45 enlaces carbono-carbono insaturados.

5. El compuesto o sal de la reivindicación 4, en donde R1-1 es un alquilo C12-C20 de cadena lineal.

6. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 50 hidrógeno, alquilo, y alquileno-O-alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) hexadecanamida,

N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) octadecanamida, N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il]etoxi}etil) dodecanamida, o 60 N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) tetradecanamida.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (2-{2-[4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) hexadecanamida. 65

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende además otros principios activos,

incluyendo modificadores adicionales de la respuesta inmune, antivirales, antibióticos, anticuerpos, proteínas, péptidos, oligonucleótidos.

11. Uso de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad vírica o una enfermedad neoplásica en 10 un animal mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto o de la sal al animal.

12. Uso de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para producir una composición farmacéutica para vacunar un animal mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto o de la sal al animal como adyuvante de vacuna.

13. Uso de un compuesto según la reivindicación 12, en donde el compuesto es N- (2-{2-[4-amino-2- (2metoxietil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-1-il] etoxi}etil) hexadecanamida.

14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de (a) enfermedades víricas; (b) enfermedades bacterianas; (c) otras enfermedades infecciosas; (d) enfermedades neoplásicas; y (e) enfermedades mediadas por TH2, atópicas y autoinmunes, tales como dermatitis atópica o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, lupus sistémico eritematoso, trombocitemia fundamental, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, lupus discoidal, alopecia areata, inhibición de placas queloides y otros tipos de cicatrización y potenciar la cicatrización de heridas, incluyendo heridas crónicas.